靶向耐药是所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的问题!所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!虽然部分奥希替尼耐药后可检测出其他突变基因,但很多患者依然无法获益于靶向治疗。对于这类患者能否获益于免疫治疗呢?近年来,纳武利尤单抗、阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷在EGFR靶向耐药上进行了探索。 1.纳武利尤单抗单药挑战奥希替尼耐药 效果不及化疗? WJOG8515L研究是一项在日本开展的前瞻性、随机、多中心二期临床试验,入组标准包括:之前未接受过化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的患者。首要研究终点为无进展生存期(PFS)。 研究分为免疫治疗组和化疗组,免疫组患者使用纳武利尤单抗(Nivolumab)3mg/kg每二周一次,直至肿瘤进展或无法耐受不良反应。 化疗组患者采用培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC=6(75岁及以上AUC=5),每三周一次,四个疗程后,培美曲塞单药维持化疗。 2016年4月至2019年6月,102例靶向耐药的期EGFR突变NSCLC纳入研究,基线特征见表1。 除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组(70.5岁Vs 67岁,P=0.023)之外,其它基线特征无显著性差异。 数据截至2020年6月30日,中位随访时间25.5月(免疫治疗组)和23.4月(化疗组)。 结果显示: 免疫治疗组:客观有效率9.6%,疾病控制率38.4%,中位无进展生存期1.7月,中位缓解持续时间5.3月,中位总生存期20.7月。 化疗组:客观有效率36.0%,疾病控制率76.0%,中位无进展生存期5.6月,中位缓解持续时间5.5月,中位总生存期19.9月。 既往研究中,EGFR突变NSCLC患者对免疫治疗不敏感,即使是PD-L1高表达患者,也是如此。本研究结果显示,对于靶向耐药的EGFR突变NSCLC,纳武利尤单抗单药不良反应温和,但临床疗效显著弱于培美曲塞联合卡铂。免疫单药不及化疗,那么联合治疗能否有效果呢? 2.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。 安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。 3.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。 ITT人群,中位OS 8.85个月,脑转移患者中位OS 8.1个月,软脑膜转移患者中位OS 5.7个月,肝转移患者中位OS 8.6个月,EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量,培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些,减量比例更低。5例患者因大肠梗阻,颌骨坏死,蛋白尿,肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止。2例患者死于胃肠穿孔。 4.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月! 会议上表明ORIENT-31 的3 […]
文章来源:国际肝胆资讯 随着对肝癌领域研究的不断深入,目前的治疗方向也从单药治疗逐渐转向联合治疗,无论是靶向联合免疫、免疫联合免疫还是局部联合系统治疗,都已有多项研究结果公布,疗效同样喜人。在联合治疗盛行的今天,肝癌领域却鲜少有关于靶向联合靶向治疗的研究。那么这一方案是否可行呢? Natrue重磅,双靶联合有望克服肝癌耐药问题 近日,由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示,在对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者中,将EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)与仑伐替尼联用,能够打破肿瘤的耐药性,有效抑制肝癌进展。 1、理论支持,抑制EGFR可提高仑伐替尼疗效 研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统,发现敲除表皮生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步研究发现,肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能够激活FGFR的下游靶点MEK1/2,让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR,阻断了这一反馈信号通路的激活,从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后,同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路,可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。 2.人体研究证实,双靶联合方案安全有效 基于这一研究结果,研究人员在12名仑伐替尼治疗后耐药的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示,在接受4-8周组合疗法治疗后,12名患者中4名患者获得确认的部分缓解,4名患者疾病稳定。其中一名部分缓解患者在接受联合治疗4周后,肿瘤负担降低76.5%。 研究人员指出,由于52.6%的肝细胞癌高度表达EGFR,因此这一新治疗组合有望为广泛肝癌患者造福。研究人员正在扩展这一临床试验入组的患者人数,力求在更多的患者身上验证这一结果。 早有先兆,双靶联合治疗胆道肿瘤荣登柳叶刀 在NCCN指南中,胆道肿瘤的二线治疗中,对于BRAF V600E突变患者,推荐BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗。这一推荐是基于一项II期、开放标签、单臂、多中心研究,该研究也凭借优异的数据登上了《柳叶刀》杂志。 研究共纳入43例BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者。所有患者均接受达拉非尼(每次150mg,每日两次)+曲美替尼(每次2mg,每日一次)治疗。主要研究终点为客观反应率(ORR),次要终点为无进展生存期(PFS)、持续反应时间(DOR)、总生存期(OS)和安全性。 研究结果显示: ORR(研究者 vs 独立审查委员会):51% vs 47%,两组均为PR。DCR为91% vs 82%。1例患者在治疗后接受了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结清除术。经研究人员回顾,该患者为部分反应,术前目标病灶最大缩小41%。 mPFS:9个月(95% CI 5–10),6个月PFS率为63%,12个月为30%,24个月为8%;mOS:14个月(95% CI 10–33),6个月OS率为84%,12个月为56%,24个月为36%;mDOR:9个月,有13名(59%)患者的反应持续超过6个月,7名患者的反应持续超过12个月。 据研究人员所知,此项研究是首次对联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的胆道癌患者进行前瞻性分析。达拉非尼+曲美替尼联合治疗在这一患者群体中显示了良好的活性,并且具有可管理的安全性。可以作为该患者群体的一种治疗选择。 上述两项研究可以看出,双靶联合在肝胆肿瘤中的应用绝不是空穴来风,无论是肝癌还是胆道肿瘤,这一创新的联合方案都取得优异的结果。这些数据都支持研究人员进行进一步的研究,来证实这一方案的有效性。 参考资料: 1、Jin et al. (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer […]