2020ESMO

这几年PD-1抑制剂非常热门，随着各种临床试验的开展、临床适应症的获批，PD-1抑制剂已在多种癌症里大显身手，堪称“癌症万金油”。 这么说来，难治的胃癌，也终于有了新的治疗手段。 我们翻了翻胃癌免疫治疗的成绩单，好像事情也并没有这么简单。 1 治胃癌，PD-1到底行不行？ 胃癌是中国的第二大癌种。由于胃部可以撑大收缩，肿瘤在其中生长通常没有特别异样的感觉，加上我国的胃癌筛查策略还不够完善，大多数患者通常是出现明显不适的症状之后才去检查，这种情况下，很可能就被直接下通知 —— 胃癌晚期！ 一旦到了晚期，手术往往做不了，化疗一般活不过一年。怎么办？ 有人会问，靶向药呢？ 要是其他癌症，比如最常见的肺癌，前脚确诊，后脚马上就会被要求做各种分子检测，医生会根据结果来判断可以用什么药。但胃癌实在太复杂，直到前几年，研究者才刚归纳出胃癌的主要分子分型，也就只有这么多： 图1：胃癌/胃食管结合部癌的四种主要分子亚型类别与具体分型 目前已经有成果的仅有HER2靶向药。但HER2阳性的胃癌患者数量不多，在中国患者中的比例只有约12%-13%。 那其他的晚期胃癌患者该怎么办？ 这几年在肺癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等瘤种治疗中大火的PD-1类药物自然成了救命希望。 但如果以为能治这些瘤种的PD-1药物也可以治胃癌，那就想简单了。 首先，胃癌是一种异质性很高的瘤种，治疗之难超出想象；其次，不同的PD-1抑制剂分子结构不同。所以，一切都要凭证据说话，用具体的III期临床试验来证实在胃癌中的疗效。 目前，在中国已经获批的胃癌免疫药物只有纳武利尤单抗（O药），获批的适应证是胃癌三线。这项获批是基于一项名为ATTRACTION-2的临床研究。该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人中的有效性及安全性，也使O药成为了迄今为止唯一经III期临床研究证实，能够为中国的晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。 而在胃癌的前线治疗方面，国产的PD-1药物都还没有III期的临床研究数据发布。多个进口的PD-1/PD-L1药物则已经陆续发布了在胃癌一线的III期临床研究结果。截止到目前，只有O药联合化疗用于胃癌一线治疗的研究取得了成功。 2 冲击一线，到底凭啥本事？ 什么是“一线治疗”？通俗地说，就是确诊以后用的第一个治疗方案。 得了肿瘤的患者，其实身体底子本身就不好，胃癌患者更加如此，治疗越到后面，效果就越不理想。所以，一线治疗在整个治疗中是最关键的。 目前，晚期转移性胃癌的一线治疗，除了小部分HER2阳性患者有对应的靶向药之外，其他患者基本只能化疗，生存获益一般不足一年。 胃癌这么难治，究竟还能不能对PD-1药物抱希望？ 最先上的药，疗效和安全性必须有十足的保障，第一步肯定是要拿出大型III临床研究的数据。 就在2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，迄今为止，在胃癌领域开展的规模最大、唯一成功的全球性III期研究——CheckMate-649的详细结果出炉了。结果显示： ○ 在所有患者中，O药联合化疗用于胃癌患者的一线治疗，对比单独化疗显著延长了总生存期。 ○ 在肿瘤PD-L1高表达（即综合阳性评分（CPS）≥5）的患者中，O药+化疗的总生存期获益更大，同时，还观察到了显著的无进展生存期获益。 3 “研究”和“研究”，能直接对比吗？ 对于患者和患者家属来说，治疗后是否能够延长生存期，是他们最关心的。但有患者和患者家属反映，时不时总会看到用感叹号惊呼“有效率近100%!”的文章标题，这有效率又是什么呢？ 有效率指的是用药后疾病得到了缓解。 乍一看，近100%很厉害。但仔细往下看，是20个人的研究里18人有缓解……试问这样得出的90%，和1000个人的研究里有900人有缓解所得出的90%，含金量一样吗？ 其实吧，谈有效率之前，还是需要先知道一些临床研究的常识。简单来说，“研究”和“研究”，不一样。 图2：肿瘤临床试验的各个阶段和目的 如上图所示，一个药物要获批新适应症，需要经历好几个不同阶段的临床研究，每个阶段的侧重点和意义也不同。 ○ 起步阶段的I期临床研究，目的是初步观察人体对药物的耐受程度（也就是患者是否能承受副作用），规模也一般较小，通常在十几例到几十例患者。 ○ II期临床研究旨在初步评审药物的疗效，也就是看看相应的治疗方案对目标适应症的患者是否有治疗效果，以及对应的安全性；通常会有上百例患者入组。 ○ III期临床研究才是“重头戏”，是药物或治疗方案的治疗效果确证阶段，一般包含数几百甚至上千名患者。这个阶段的治疗效果，会直接影响新疗法能否获批。 在O药联合化疗成功之前，有多个其他的PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌一线的研究也都进行到了III期，正是因为它们在先前的I期、II期研究中表现出了有疗效的“苗头”。但到了最后起决定性作用的III期研究时，却都功亏一篑。 对于讲究证据的现代医学，“证据”是分为不同级别的，而一个重要的评判标准就是研究患者病例的数量：毕竟，纳入的患者数量越多，出现随机偏差的可能性就越小，数据更能代表真实情况，结果的普适性也会更好。 所以说，有效率多高才算厉害呢？首先，当然是越高越好。但不以研究规模、试验阶段（即I期，II期，III期）为基础所谈的数据分析，都不科学！ 另外，研究是否成功，评判标准也有门道： ○ 客观缓解率（ORR）指的是用药后肿瘤缩小且保持一定时间的患者比例，反应的是用药后的近期疗效。 ○ 总生存期（OS）就要直观得多，简单来说，就是看患者入组以后生存了多久，更能直接、全面地反应药物对患者的整体生存获益，也是现在大多数肿瘤临床试验进行到III期阶段以后采用的“金标准”。 那么现在，我们不妨再回头看看，冲击晚期胃癌一线治疗成功的研究，证据级别到底怎么样： ○ […]