4-1bb

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟，那就是双头鸟，彼此共用一个身体，却长着两个脑袋。 在佛教里，这种鸟叫做“共命鸟”，一个头叫做迦喽鸟，另一个头叫做优波迦喽鸟，彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟，就更有名了，那就是典出山海经的比翼鸟（小名：蛮蛮），是爱情的象征。 不过，比翼鸟和抗癌有什么关系呢，难不成这也是一味药引子么？ 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是：双特异性抗体，简称双抗，这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物——这种药物，就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”，从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗，双抗一个药就可以识别2种不同的抗原，具有潜在的加倍疗效；同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此，最近几年，双抗成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如，在国内，康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104，已经上市，用于晚期宫颈癌患者（咚咚曾经对该药物做过简单的介绍，详见：重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现？）——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据，相对而言还是不错的： 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验，患者的客观缓解率高达33.0%，其中12.0%的患者肿瘤完全消失，中位总生存时间达到了17.5个月；而且，在PD-L1表达阳性的患者中，客观缓解率可以达到43.8%，相比于历史数据的20%上下，已经是翻倍的客观有效率。 当然，同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外，目前国内外有接近100种双抗正在研发当中，其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合，尝试“1+1产生大于2”的疗效，目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了，其中比较有希望的几种组合分别是：PD-1（PD-L1）与VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）与4-1BB。 近日，国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112，联合常规化疗，用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗，突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查，如果疗效数据过硬，有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗，用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗，证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验，一共分成了3个队列：队列1招募野生型肺癌患者（47人），队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者（19人），队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者（20人）。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%，控制率100%； ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%，控制率94.7%，中位无疾病进展生成期为8.2个月； ● 队列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来，与另一个类似人群中开展的4药联合方案（ORNT-31，PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗）进行对比，就可以看出来双抗联合化疗，似乎在疗效上略胜一筹：有效率是68.4% vs 43.9%，中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此，目前AK112联合化疗，正在开展3期临床试验，如果再一次获得成功，该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗，是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗，近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果，一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组，其中包括20%的肠癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，入组临床试验后，一开始是剂量爬坡，后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索（也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗），最终所有患者的疾病控制率为65.6%，有4例患者肿瘤明显缩小（其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的），应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前，已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验，一旦成功就会在不久的将来上市，让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的，截止到2022年3月，已经进入3期临床试验阶段的双抗（数据是不完全统计，可能有遗漏）。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]

文章来源：药智网   近日，两款PD-L1×4-1BB双抗的临床试验申请获NMPA受理，分别为基石药业的NM21-1480和普米斯生物的PM1003。目前，一批制药企业相继布局4-1BB靶点，辉瑞、BMS、华海、齐鲁…且被广泛应用于CAR-T、CAR-NK等细胞疗法中。   4-1BB（CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR）；主要在抗原启动的T细胞上表达，在静止的T细胞上不表达。除了在T细胞表面表达外，4-1BB还在树突细胞(DC，dendritic cell)、NK细胞等细胞表面表达。   当4-1BB与其配体4-1BBL结合后，激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路，进一步产生共刺激信号诱导CD4+和CD8+T细胞的活性，促进T细胞的增殖。此外，4-1BB与4-1BBL的结合也可刺激巨噬细胞产生多种炎症细胞因子，如IL-6、TNF-α等，进一步增强抗肿瘤免疫。 图片来源：：Immunotherapy targeting 4-1BB   全球多家企业布局 临床研究遇阻，如何绝境翻盘 4-1BB作为激动性受体，与PD-1等抑制性受体“去刹车”功能不同，主要发挥“踩油门”的作用。尽管两者机制迥异，但均可有效增强免疫细胞的抗肿瘤活性；然而，在PD-1和CTLA-4等靶点如火如荼的发展背景下，4-1BB等激动剂抗体的临床进展并不顺利。   据药智数据，目前全球目前已有多款4-1BB激动型抗体进入临床研究阶段，临床进展最快的为Pfizer的utomilumab和BMS的urelumab。尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，反复在疗效平庸和肝毒性过大两个极端徘徊，但近年来在联用方案下出现绝境翻盘的可能。   （1）Urelumab是一款由BMS研发的全人源IgG4单克隆抗体，于2005年进入人体试验。2008年，由于出现两例因肝毒性导致的受试者死亡，Urelumab试验中止。研究人员认为肝毒性源于过高的剂量，因此在随后的试验中调整了药物剂量，但剂量下降后药物的治疗作用并不明显。对于Urelumab单药治疗，须思考如何平衡毒性并在肿瘤微环境中达到适合的药物暴露水平以实现治疗疗效的问题。   2016年，Urelumab的研究出现峰回路转。在与O药的联用方案中，联用方案治疗PD-L1阳性黑色素瘤患者ORR达50%；对于PD-L1阴性患者，联用的ORR达47%，疗效优异。但是，联用方案在非小细胞肺癌、大B细胞淋巴瘤和头颈部鳞癌中表现并不乐观，针对这三种疾病的客观缓解率均不足5%。笔者认为，考虑到O药单药在非小细胞肺癌和头颈部鳞癌的表现，联用数据实际上难言亮眼。   （2）Utomilumab是一款由Pfizer研发的全人源IgG2单克隆抗体。与Urelumab作用机制不同，Utomilumab既可激活4-1BB，又可阻断与4-1BBL的结合，因此对免疫细胞的激动能力相对较温和，安全性较高。但安全性的受益牺牲了疗效，临床试验显示Utomilumab抗肿瘤活性并不高。   Utomilumab也在探索与PD-1抑制剂联用的方案。2016年，辉瑞公布了Utomilumab联用K药的Ⅰb期临床试验结果，结果显示，联用方案治疗实体瘤整体ORR达26%（6/23）。常见的不良事件包括皮疹、疲劳、发烧等，无3级及以上不良事件。   国内也有一批企业布局4-1BB单抗，如华海药业、天演药业、齐鲁药业、怀越生物、智康弘义等。   其中天演药业的ADG106是一款全人源阻断激动型抗CD137 IgG4单克隆抗体，可以一种天然的类似配体的方式激活CD137，同时阻断CD137配体介导的负反馈信号，并拥有特异性Fc受体交联反应。在2021年ASCO上，天演药业公布了ADG106的Ⅰ期爬坡试验数据，截至2020年1月17日，未观察到DLT，无3级及以上不良事件，DCR达57%。   PD-L1×4-1BB双抗结合 激活T细胞，降低脱靶毒性  鉴于双特异性抗体拥有两种特异性抗原结合位点，有望进一步增强对靶细胞的杀伤，目前许多企业均着力布局双特异性抗体。凭借双抗分子对肿瘤细胞表面靶点（如PD-L1、HER2）和4-1BB亲和力的不同，寄希望于双抗药物优先结合肿瘤细胞表面靶点，再激活T细胞，降低脱靶毒性。   目前，Pieris Pharmaceuticals布局了4-1BB×HER2的双抗，天境生物布局4-1BB×Claudin18.2双抗，Genmab、科望医药、基石药业、普米斯生物、齐鲁制药、天境生物等布局了PD-L1×4-1BB双抗。除了双抗药物外，百利药业的四抗药物GNC-035和GNC-039亦覆盖了4-1BB这一靶点，凸显出企业对这一靶点极高的关注度。   PRS-343是一款4-1BB×HER2双特异性抗体，通过精确锁定HER2阳性癌细胞，有望减少包括肝毒性在内脱靶毒性。在2019 SITC大会上，Pieris公布了PRS-343Ⅰ期临床数据，截至2019年10月23日，PRS-343治疗HER2阳性实体瘤患者ORR达11.11%（2/18），DCR达100%，TRAE均为1-2级，未观察到DLT。公司计划在2021年启动PRS-343针对晚期胃癌的Ⅱ期试验。   天境生物和ABL Bio公司合作研发的TJ-CD4B为全球首款靶向4-1BB和Claudin18.2的双抗，2021年4月获FDA批准开展针对实体瘤的临床试验。临床前研究表明，TJ-CD4B仅在肿瘤微环境中显示出强效的抗肿瘤活性，在外周组织中毒性十分低下；此外，即使在Claudin 18.2低表达的情况下，TJ-CD4B也能与肿瘤细胞结合，具有使更多患者受益的潜力。   GEN1046是一款由Genmab和BioNTech合作研发的靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体。GEN1046的结构设计基于DuoBody平台，通过在两个IgG1抗体的Fc CH3区域引入K409R和F405L突变形成。为了减少抗体的ADCC和CDC作用，抗体的L234、L235和D265进行突变，减少抗体Fc端对FcγR和C1q的结合。2020 SITC年会披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期临床试验数据，GEN1046治疗ORR达6.5%（4/61）,DCR达65.6%，并且在1例三阴乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小细胞肺癌(2/6)患者中观察到部分缓解。总的来说，GEN1046在非小细胞肺癌中表现可圈可点，但在其他的肿瘤中表现并不尽人意。   图：DuoBody平台示意图 图片来源：Genmab 科望医药的ES101可同时靶向PD-L1和4-1BB。ES101含有两条相同重链，单臂可同时靶向两种抗原，即抗体的每一个臂都可同时结合肿瘤细胞表面的PD-L1和T细胞表面的4-1BB。ES101与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可以解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应；另一方面ES101也可以结合T细胞表面的4-1BB，但是只有当ES101结合了PD-L1之后，4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集，这就使得4-1BB介导的免疫激活效应集中于肿瘤附近的T细胞，有效降低了潜在的脱靶毒性。   图：ES101双抗结构 […]