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老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

作者:萝卜 肺腺癌的病人,相对而言是幸福的,因为有太多的药物可以选择,其中就包括十几种靶向药;比如,上个月,内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药,阿法替尼(小名2992),详见:终于等到你!肺癌新一代靶向药国内获批 这样一来,有EGFR敏感突变的病友,就有四五种靶向药可以选择:第一代靶向药(凯美钠、易瑞沙、特罗凯,前两者已经进入医保);第二代靶向药(阿法替尼,已经正式在内地上市);第三代靶向药,AZD9291(在国外早就上市,我国港澳地区可以买到)、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。 吃靶向药的病友,都有切身的体会:靶向药起效快,有效率高,副作用小,唯一的遗憾就是随着时间推移,绝大多数的病友都会耐药,每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此,这里面蕴含着一个巨大的危机: 那些很早就“吃螃蟹”,用上第三代靶向药,比如AZD9291的病友,一旦耐药以后,怎么办? 这的确是一个非常棘手的问题,四五年前,科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者,用9291这样的第三代靶向药,效果很好,但是1年左右也会耐药;耐药以后,其中部分患者产生了新的耐药突变,C797S;理论上讲,对付这个新出来的耐药突变,最好的办法,就是研制第四代靶向药,特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺,道高一丈;不断升级打怪呗。 这个思路,是最自然的,也是最合理的。事实上,全球的顶尖药企,一直在朝着这个方向努力,比如去年的5月,诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物,EAI045;对有C797S突变的耐药病人,在小鼠模型中,这个EAI045联合爱必妥治疗,有效率高达80%,因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”;详见:吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世! 这篇科普文章发出来以后,引起了巨大的轰动,累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评,蔚为壮观。 然而,诚如上面这位热心网友所言,这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊,目前已经停止研发,萝卜和所有的病友一样,对此感到十分遗憾。 但是,我们坚信,科学是不断进步的,人类攻克癌症的决心是永恒的,只要不轻言放弃,希望总是存在的。 这不,昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》,模仿上述思路,报道了一个令人眼前一亮的解决方案:第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥,可以有效地逆转9291的耐药! 为什么说令人眼前一亮呢,因为爱必妥是早就上市的老药;brigatinib虽然没有上市,但是用于有ALK基因重排的肺腺癌,数据惊艳,副作用较小,已经提交了上市申请——也就是说,这是两种安全性已经得到初步的验证,而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外,细心的咚友或许还发现了一个问题: 文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么,怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试?这群科学家疯了,还是萝卜医生写错了! 这正是科学和医学的美妙之处,很多时候,都是踏破铁鞋无觅处,柳暗花明又一村。过去的六七年里,世界各地的制药企业,尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合,看看能否攻克这个EGFR C797S,结果都失败了,去年眼看着要成功了,结果副作用很大。这回,科学家无心插柳,发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物,恰好可以用来对付这个难缠的恶魔,如果这个结果,得到了临床数据的支持,岂不是一桩美谈。 扯了这么多废话,下面让萝卜隆重介绍一下,Brigatinib联合爱必妥,治疗9291耐药的肺癌,到底疗效如何;看图说话: 图1 不同药物处理以后,小鼠体内肿瘤的生长情况 这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是肿瘤的体积。 我们发现:除了Brigatinib联合爱必妥(红线)组,其他组都是失败的,肿瘤体积随着时间推移不断增大,而红线组,肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定,甚至略有缩小。红线组,萝卜已经给大家圈出来了。 图2 不同药物处理以后,荷瘤小鼠的生存情况 这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线,空白对照组,也就是啥药也不给,10天以后,存活的小鼠是0%,也就是全部都死光了;其他的治疗组,到60天的时候,存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右,也就是绝大多数小鼠都死掉了;唯一的例外:Brigatinib联合爱必妥(红线)组,到了第60天的时候,这一组的小鼠,存活率100%。可能有人会说, 60天,才两个月,有啥了不起,但是相对于小鼠的寿命而言,这是很长的时间了;等比例换成人类寿命,可以这么说,Brigatinib联合爱必妥治疗以后,病鼠带瘤存活了“好多年”。 期待,这个药物组合早日投入临床试验,带给肺癌患者更多的福音。 警示:上述新药组合,尚处于动物试验阶段,在人体内,有效性未知,病友要理性看待,谨慎模仿!

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【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋?三代TKI谁在一枝独秀?(三)

【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋?三代TKI谁在一枝独秀?(三)

嗨,亲爱的读者,前两期Best of WCLC 2016我们了解到了肺癌靶向治疗的必要性和重要性。详情可回顾以下链接: 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略(一) 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言,有可能是Now Or Never的差别(二) 本文将介绍第三期Best of WCLC 2016,主题仍然是靶向专场:聚焦突变,长期生存。     演讲二:EGFR TKIs 家族的优化选择 嘉宾:广东省人民医院 周清教授   周教授首先介绍了2016年11月CSCO平台发布的第一版原发性肺癌诊疗指南。     CSCO肺癌指南有别于国际上ACSO、NCCN及ESMO指南之处在于,它把所有的治疗策略按照两个层次划分为基本策略和可选策略。这样划分的原因是,在中国这么大的国家中,资源的可及性差异很大,有的医院EGFR的检测率能达到100%,但是还有很多地区的医院完全做不了检测,需要送往其他医院。     所以,CSCO的肺癌指南采用表格的形式,按照资源的可及性,为不同层次的医院推荐了相应的分子分型策略,一目了然。指南推荐,对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺成分的其他类型肺癌,在诊断的同时常规进行EFGR和ALK等基因突变检测。可选策略包括组织标本不足或难以获得时,可进行血液检测。     在IV期EGFR阳性NSCLC的一线治疗中,指南推荐首选一代TKI治疗。周教授解释道,考虑到可及性的问题,CSCO指南没有将未在中国上市的二线、三线TKI治疗药物纳入推荐方案中。       接下来,周教授对一代、二代、三代TKI进行了比较。     从前两期盛教授的演讲中,我们知道了靶向药的疗效是优于化疗的。因此,周教授只对几种TKI药物之间的疗效进行比较。     首先是一代EGFR TKI之间的头对头比较。     周教授介绍道,目前临床上有三种一代TKI,分别是阿斯利康的吉非替尼(易瑞沙)、罗氏的厄洛替尼(特罗凯)和贝达的埃克替尼(凯美纳)。我们看到这三种TKI的性质是相似的,其中埃克替尼的半衰期相对较短,这意味着其在用药频率上存在差异。     多项头对头比较研究显示,三种一代TKI的疗效是没有统计学差异的。     我们再来看TKI的毒性比较,研究显示吉非替尼和厄洛替尼的毒性是没有统计学差异的,但厄洛替尼导致的皮疹的发生率和严重程度比吉非替尼要高一些。     那么三种TKI的价格如何呢?周教授提到,广东省广州市从2010年开始就可以报销易瑞沙和特罗凯费用的80%,算是全国最早将靶向药纳入医保的地区了。但奇怪的是,当2016年靶向药逐渐纳入各地医保的时候,广东省竟然从2017年开始不报销了?。如果自费,患者需花费5-6万左右。其中易瑞沙的日治疗费用最低,厄洛替尼的总费用最低。 […]

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深入解析肺癌神药——奥希替尼AZD9291

深入解析肺癌神药——奥希替尼AZD9291

作者:老马 来源:希望树 一、如何用药? 1、给药方法 奥希替尼可随餐或空腹服用。脑转移患者80mg(96mg甲磺酸盐),每天一次;脑膜转移患者160mg,每天一次。对于有吞咽固体困难的患者,用4汤匙(约50mL)纯净水分散奥希替尼片在容器中,搅拌直至药片被完全分散后,立即吞咽或通过鼻咽管给予,并用100-200mL纯净水冲洗容器后,吞咽或通过鼻咽管给予冲洗水。 2、剂量调整 3、药物相互作用 奥希替尼在体外是一个CYP3A和BCRP竞争性抑制剂。 避免奥希替尼与强CYP3A抑制剂的同时给药,包括大环内酯类抗生素(如泰利霉素),抗真菌药(如意曲康唑),抗病毒药(如利托那韦),苯哌嗪抗抑郁药,葡萄柚或葡萄柚汁等,因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加奥希替尼血浆浓度。 避免奥希替尼与强CYP3A诱导剂的同时给药(如苯妥英钠,利福平,卡马西平,圣约翰草等),因为强CYP3A诱导剂可能减低奥希替尼血浆浓度。 奥希替尼与芬太尼同时给药时,需注意呼吸抑制。 奥美拉唑等抑酸类药物不影响奥希替尼的血药浓度。 4、常用辅助药物 提升血小板:利可君等。 营养心肌:辅酶Q10和万爽力(盐酸曲美他嗪片)等。 改善肝功能:易善复、水飞蓟素、天晴甘平等。 抑制胃酸:达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。 止泻:蒙脱石散和易蒙停等。 便秘:杜密克等。 改善肠道菌群:整肠生和培菲康等。 胃黏膜保护剂:丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。 重度皮疹:美满霉素等。 甲沟炎:聚维酮碘溶液等。 口腔溃疡:Bayersm-33GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶(甘美达)等。 二、奥希替尼还是化疗? 2016年12月,阿斯利康公布了首个AURA3的对比奥希替尼(Osimertinib,Tagrisso,AZ9291)与培美曲塞+卡铂或顺铂双药化疗方案(可培美曲塞维持治疗)的随机、多中心、非盲的Ⅲ期临床试验结果。研究纳入来自18个国家及地区的126个中心的419例患者,均为一线EGFR-TKI治疗失败后经组织活检证实为T790M突变阳性。按2:1的比例随机分组,主要研究终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)。 1、关于T790M基因检测 AURA3研究采用罗氏开发的诊断试剂盒(CobasEGFRMutationTest和CobasEGFRMutationTestv2)检测患者肿瘤组织和血液样本中的T790M突变,研究发现血液检测特异性好,与组织活检符合率高,可达90%以上,但敏感性差,组织活检T790M突变阳性患者中约51%血液检测为阳性。 2、EGFRDel19和L858R AURA3研究中Del19患者占66.6%,L858R患者占30.5%。AURA研究中Del19患者占71%,L858R患者占25%。AURA2研究中Del19患者占65%,L858R患者占32%。EURTAC研究(特罗凯一线治疗)中Del19患者占66%,L858R患者占34%。LUX-Lung3研究(阿法替尼一线治疗)中Del19患者占49%,L858R患者占40%。 一线EGFRTKI无进展生存期越长,其耐药患者中T790M突变比例越高。AURA3研究中一线EGFRTKI使用时间不小于6个月的患者占94%。奥希替尼的临床试验中Del19患者比例偏高,可能与Del19患者的一线EGFRTKI无进展生存期较长有关。 AURA3研究中Del19患者的风险比为0.34,优于L858R患者(0.46),与其它EGFR-TKI临床试验结果类似,Del19患者使用EGFR-TKI的受益更大。 3、脑转移疗效 AURA和AURA2临床试验(奥希替尼80mgQd)中39%患者在入组时有脑转移,其中脑转移患者的ORR则达到62%,中位PFS8月。 BLOOM临床试验(奥希替尼160mgQd治疗软脑膜转移的NSCLC患者)中12位达到12周独立影像评估者,7位具有影像学缓解。 AURA3研究的培美曲塞联合铂类组中脑转移患者的中位PFS4.2月,与整体患者无显著性差异(4.4月)。 BearzA报道了一项小样本研究,一线治疗后的39例脑转移NSCLC患者,未经脑部放疗,接受培美曲塞单药化疗,客观有效率38.4%,疾病控制率69.2%,82%的患者脑转移病灶有影像学改善,中位总生存期10月。 BailonO报道了培美曲塞联合卡铂一线治疗30例非鳞脑转移NSCLC患者的客观有效率40%,中位总生存期39周。 4、T790M与化疗敏感性 体外研究显示,EGFR突变肺癌细胞株对NSCLC化疗药物的敏感性强于EGFR野生型,T790M突变可以增加紫杉醇和多西他塞的敏感性,而对培美曲塞、顺铂和吉西他滨无影响。 化疗可使NSCLC患者的T790M突变率降低,魏媛使用ARMS法对34例NSCLC继发耐药患者化疗前后的外周血中T790M进行对比分析,T790M突变比例由29.4%降至5.9%。 5、基于T790M的耐药分类 奥希替尼耐药后,约48%的患者未检出T790M突变(类型C)。A、B和C类型患者在服用奥希替尼3-6周内外周血中T790M浓度降到检测限以下,其中A和B类型患者的外周血中T790M浓度在中后期逐渐升高。

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复发性小细胞肺癌有望免费用上PD-1

复发性小细胞肺癌有望免费用上PD-1

作者:咚咚医学部 之前咚咚医学部发表了文章:PD-1/9291治疗肺癌,免费机会还有,很多肺癌咚友前来咨询时满怀期待,之后非常感伤,是不是小细胞肺癌就被排除在临床试验之外? 确实,小细胞肺癌(SCLC)的临床试验不多,毕竟基因靶点这块还没研究透彻,跟肺腺癌的“如火如荼”相比,确实有点可怜。 虽然小细胞肺癌没什么临床机会,可是敢于啃下这块硬骨头的,能不是厉害的好药吗?O药自从在肺癌方面输了K药一头后(具体可看千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗!),发愤图强,广撒网,试图用更多的适应症压对方一头。 去年12月6日,BMS公布了一项CheckMate-032 I/II期研究结果,显示nivolumab(以下简称nivo,也就是O药)单药治疗,以及联合ipilimumab(以下简称ipi)治疗在复发性小细胞肺癌中出色的缓解率和生存率。 重点总结:1、客观缓解率:联合组25%,单药组11%。2、两年生存率:联合组30%,单药组17%。 3、安全性:单药组优于联合组。 虽然联合组的用药数据很好看,但是也有很多由于副作用太大退组(10%)甚至死亡(3%)的患者。相对而言,nivo因副作用退组(4%)的人少很多,而且对于这些一线治疗(一般是铂类化疗)失败的小细胞肺癌患者来说,nivo的效果已经相当出色了,而且在PD-L1高表达人群中会有更好的效果! 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%,对放疗、化疗起初非常敏感(有效率大约在60%-70%),但是绝大多数患者几个月内就会复发,从而一发不可收拾。晚期小细胞肺癌的平均总生存期,不足一年(大约是9-11个月)。复发性小细胞肺癌几乎无药可用,所以我们还没发布文章,就抓紧时间先联系储备库里面的小细胞肺癌咚友了。 注意 只招小细胞肺癌!其他肺癌可以等我们的稍后通知,或者先填写问卷,如果有类似的机会我们也是先联系储备库中的咚友再发布文章。 参与方式 扫描下方二维码,打开调查问卷进行填写

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