Alectinib

2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者中的17%。 在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。 更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而ALK+患者初诊脑转移的比例更是高达35%。即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。 碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。脑转移患者可能出现认知能力及行为的改变，步行不稳，视觉障碍，语言困难，头痛，虚弱和癫痫发作等恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。 今天，我们的文章就要从晚期肺癌患者的治疗说起，更确切的说，是从肺癌的脑转移靶向治疗方案开始。   肺癌脑转移？肺癌细胞到底怎样进入守卫森严的脑部？   事实上，为了保护大脑这个脆弱而重要的器官，我们人类在进化中也做了很多努力：人体在脑毛细血管与脑细胞之间布置了一条严密的防御，我们称之为血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。血脑屏障主要由血浆与脑脊液组成，它们像护城河一般保卫着脑组织，避免大部分有害物质对大脑的侵袭。 （图片来源网络，血脑屏障结构） 然而正所谓“道高一尺魔高一丈”，尽管有了血脑屏障这条严密的护城河，狡猾的癌细胞依然有办法绕过这条防线。无孔不入的癌细胞们通过血液转移，混入血脑屏障并进入大脑，一旦形成气候，就成了一个危及生命的脑部转移病灶。 冰冻三尺非一日之寒，癌细胞的侵入同样如此。当肺癌患者确诊脑转移时，通常颅内已经不止一个转移灶了，即便影像中只发现一个脑部病灶，在影像无法观察到的角落，还有其他癌细胞在蠢蠢欲动。怎样选择更有效的初始治疗方案成了最重要的开端。   全新靶向药物创造的肺癌治疗革命   肺癌脑转移到底如何治疗？过去这是所有肿瘤科医生的一个难题。一旦患者出现脑转移往往病情进展很快，而既往针对脑转移的治疗手段又很有限。所幸，随着肿瘤治疗技术的不断进步，特别是近几年来在肺癌治疗的进步，我们有了更多的治疗手段。在这其中，靶向治疗已经成为了我们消灭癌症最锋利的武器。 过去十年间，肺癌靶向药从无到有，至今发展成为完整的治疗体系，精准覆盖了约60%存在特定突变的肺癌患者，几款“重量级”靶向药的面世更是取得了划时代的飞跃：厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼以及即将上市的Alectinib（阿来替尼），让晚期肺癌患者得以长期生存，让肺癌成为慢性病真的成为可能。 如今，肺癌脑转移这个临床诊断已经不再是患者的“死亡判决书”，选对了恰当的治疗方式，也能和其他患者一样通过药物控制肿瘤进展，甚至实现长期生存。 回到关于肺癌脑转移的诊治，如果你是一位肺癌晚期患者，而此时手里恰恰握有一张脑转移的诊断单，你应该如何做呢？ （图片来源网络，靶向药物突破血脑屏障）   肺癌脑转移：用药秘诀是锁定基因突变，选用正确的药物   基因突变关键词：EGFR 2002年，肺癌首个靶向药，第一代EGFR抑制剂面世。在这之前，肺癌患者能接受的治疗仅有放化疗，平均生存期不超过6个月。进行临床试验后，人们惊讶的发现对于EGFR突变的晚期患者而言，小小的一片口服药竟能创造超过一年的生存期，并且副作用远远低于放化疗。由此，肺癌靶向治疗的大幕拉开。 随着靶向药物研究的不断深入，2014年第三代EGFR抑制剂横空出世，再次将第一代EGFR抑制剂耐药后产生T790M继发突变的患者生存期延长超过一年。对EGFR突变的患者而言，第一代及第三代EGFR抑制剂真正创造了肺癌患者长期生存的可能。 不仅于此，对国内肺癌患者而言，EGFR突变更是“上帝赐予的礼物”：在欧美国家仅有10%的肺腺癌患者存在EGFR突变。但在中国，EGFR却是最常见的肺癌驱动基因突变类型，高达50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。 锁定了关键基因，怎么选择药物才能有效控制脑转移？   正确药物关键词：厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等 对脑转移患者而言，选对正确药物也是治疗的关键。目前，已上市的一代EGFR抑制剂共有三种：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳），三种药物均通过相同的作用靶点来实现对肺癌的控制。然而在临床中，厄洛替尼显示出了更佳的脑转移控制能力。其原因在于靶向药要作用于脑内转移瘤需具备一个特殊条件：一定要先通过血脑屏障的阻挡，成功进入脑内才能作用于相关通路。相比其他靶向药，厄洛替尼具备更好的脂溶性，能一定比例透过血脑屏障，对脑内转移病灶起到更好的治疗效果。临床试验中，厄洛替尼作为二线治疗无症状的肺癌脑转移患者，脑内无进展生存期为10.13个月，中位生存期为18.9个月。 第三代EGFR抑制剂目前已上市的药物仅有奥希替尼（泰瑞沙），幸运的是，奥希替尼同样拥有强大的入脑能力，对控制脑转移病灶并不逊色于厄洛替尼。对于第一代EGFR抑制剂治疗后耐药进展，伴有EGFR T790M突变的肺癌脑转移患者，奥希替尼能带来的无进展生存期为8.5个月，而化疗仅有4.2个月。 在第一代、第三代EGFR抑制剂之后，医学研究者们已经在探索更前沿的第四代EGFR抑制剂，相信在不久的将来，EGFR突变的肺癌患者将可真正实现癌症的慢性病目标。而肺癌脑转移的患者也将成为最大的受益者。 除了EGFR突变以外，肺癌患者就没有其他治疗药物了吗？并不如此，ALK融合突变同样是肺癌患者的重要突变之一。   关键词：ALK融合突变 ALK基因原本是人体正常基因的一部分，然而部分患者的ALK基因鬼使神差的与另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），ALK基因融合是肺癌常见的驱动基因突变之一，更多出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。值得注意的是，ALK+患者更容易发生脑转移，约30%-40% ALK+患者确诊时已经存在脑转移，而在后续的病程中出现脑转移的概率将会更高。ALK+靶向药，能否在颅内保持高度有效性，成为其疗效的关键因素。 在这一点上，即将上市的重磅药物阿来替尼与现有的ALK+常用靶向药克唑替尼相比，体现出了极大差距。 针对ALK+的肺癌患者，目前已有多种靶向药物完成了上市。第一代ALK+抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果非常优异，成为ALK+患者的最佳首选药物。但随着克唑替尼的广泛应用，肺癌脑转移成为了药物最大的短板：超过46%的患者在服用克唑替尼期间出现脑转移病灶，这对患者的预后和生活质量产生了非常大的影响。 出现这一问题的原因，在于克唑替尼在血脑屏障的影响下并不能顺利到达脑内。当患者服用克唑替尼后，虽然药物成分可以穿透血脑屏障，但在血脑屏障中包含的药物外排转运蛋白作用下，成功穿透血脑屏障的药物成分会被其再次“驱逐出境”，脑部药物浓度无法达到有效剂量，从而使脑内成为癌细胞的“避难所”，更容易发生肺癌脑转移。 ‍ （图片来源网络，血脑屏障中的转运蛋白可以主动把靶向药排出去） 所幸科学家们一直致力于研发新一代，更精准、治疗效能更高的ALK+抑制剂。去年曾引发轰动的阿来替尼就是这样的一种药物。近期，罗氏制药更新阿来替尼的临床研究数据显示，对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用阿来替尼单药治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是传统药物克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这个数据意味着仅仅凭借阿来替尼一个靶向药，近50% ALK+的晚期肺癌患者就可实现三年的无进展生存。这在肺癌靶向治疗里可谓前所未有的突破。 进一步对比阿来替尼与克唑替尼两者的数据差距，就会发现阿来替尼实现了肺癌治疗史上的重大突破：不仅仅是无进展生存期的大幅延长，在有效率方面也是完胜：阿来替尼组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%；阿来替尼组有超过90％的患者肿瘤缩小程度超过50％（克唑替尼组只有64%），有近半数（43.7％）患者肿瘤缩小超过75％（克唑组仅有25.4％）。副作用方面，阿来替尼组的患者发生3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。 另一方面，前面提到ALK+患者普遍存在的脑转移风险较高的问题，阿来替尼的表现可谓“惊艳”。临床试验中，针对明确存在脑部病灶的患者，阿来替尼组的中位PFS达到27.7个月，是克唑替尼组的接近4倍（7.4个月）！ 更为重要的是，阿来替尼大大降低了脑转移的发生率：在基线时无脑转移的患者中，阿来替尼组治疗1年内出现脑转移的概率只有不足5%(4.6%)，相比之下克唑替尼组则有近三分之一（31.5%）的患者在1年内出现脑转移；在整个治疗过程中，两组发生脑转移的概率分别为7%和38%。30%的差距体现出阿来替尼对ALK+患者的脑部保护作用。这一结果得益于阿来替尼天生强大的入脑能力，临床前数据显示，阿来替尼的血脑屏障透过率最高超过90％。 ‍ 有效率及缓解程度更高，生存期更长，副作用更小的阿来替尼在临床数据上远远优于传统药物克唑替尼，在对脑转移的治疗与预防中更是显示出非凡效果。相比于已发生的脑转移，预防（或延迟）脑转移的发生对ALK+的患者而言更加重要。阿来替尼的脑保护作用为ALK+患者补足了最后一块短板，使更多患者免于承受脑转移及其带来的相关问题的困扰。 除了靶向治疗，肺癌脑转移其他治疗手段也在不断革新为患者们带来治疗的曙光：不断成熟的质子重离子放疗和高精度、大剂量的立体定向放疗在局部治疗方面已经能对脑部寡转移病灶做出完善的治疗与处理，而最近“风头正劲”的明星药物PD-1抑制剂也正在刮起一场免疫治疗风暴，具备癌症“治愈”潜质。 值得期待的更多癌症治疗新药正在到来！我们坚信，癌症的治愈大门已经打开，更多方案、更多新药能把癌症彻底控制，将癌症变成慢性病！

将癌症变成慢性病，不是梦； 阿来替尼更新临床数据，中位无进展生存期34.8个月，开创靶向治疗新时代   靶向药物的出现，是肺癌治疗史上的重大突破。具有特定驱动基因突变的患者，可以不选择化疗药，使用靶向药获得更好的治疗效果；这些靶向治疗极具“针对性”，不同类型的患者会有不同的“境遇”。 因此，确诊肺癌之后，进行基因检测非常必要。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/泰瑞沙等药物，有效率60%-70%；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也有不错的靶向药，比如克唑替尼/LOXO292等。 另外，还有一部分患者更特别，他们都有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），大约占肺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。   ALK+：癌症中的钻石突变   ALK+患者真的很特别，每天只需吃两次药，就跟治疗高血压/糖尿病一样简单，就能获得不错的效果，一些特别“幸运”的患者，肿瘤可能就“吃没了”。 因此，有人称ALK+是癌症中的钻石突变。罹患癌症当然是不幸的，但有ALK+算是不幸中的“万幸”了。  第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果还是不错的。但它有两个缺点： 一是控制不了脑转移，很多患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤，这可不是闹着玩的，治疗手段少不说，患者的预后也是非常差； 二是容易耐药，不少患者用药一年左右，肿瘤就会卷土重来。 ‍所以，在这种情况下，科学家们持续在研发新一代的ALK抑制剂，比如咚咚曾多次介绍过的这个新一代ALK抑制剂——Alectinib（中文名：阿来替尼）。 据大型三期临床试验数据显示：针对ALK+的肺癌患者，确诊后直接使用阿来替尼比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，无进展生存时间更是创造了晚期肺癌治疗史上的新高度。   阿来替尼：提高三倍无进展生存期，有效预防与治疗脑转移   在今年6月召开的2018年ASCO年会上，研究人员更新了ALEX研究的结果，这是一个全球多中心的三期临床试验，主要目的是比较阿来替尼跟克唑替尼到底谁的效果更好。研究从2014年就开始，共纳入303位初诊的ALK+非小肺癌患者：152位接受阿来替尼，口服600mg，每天两次；151位接受克唑替尼，口服250mg，每天两次。   中位PFS近三年， 长期生存不是梦 经过两年随访，阿来替尼组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了34.8个月，而克唑替尼组只有10.9个月，阿来替尼提高了足足3倍的无进展生存期，这意味着50%的癌症患者可以轻轻松松实现近3年的无进展生存，就是跟正常人一样生活。具体数据如下图： 对于大部分靶向药物来说，中位无进展生存期大多在10-12个月；人尽皆知的“肺癌神药”-奥希替尼一线用于EGFR突变的肺癌患者，PFS达到18.9个月；而阿来替尼的PFS历史性的达到了34.8个月，接近三年，这绝对开创了一个新时代，也意味着“把晚期肺癌变成慢性病”，再也不是遥不可及的梦想，已经成为现实。   ‍戴顶“安全帽”，全副武装上战场 脑转移是肺癌最常见的转移部位之一，也是最令人闻风丧胆的转移。一方面脑转移会加重患者的负担，造成头痛、呕吐等症状，甚至会影响认知功能和行为能力；另一方面，脑转移患者的生存时间也会大大缩短。既往流行病学数据告诉我们，ALK+患者更易发生脑转移。 所幸我们观察到阿来替尼具有很好的脑组织保护作用。ALEX研究中，阿来替尼组颅内进展（包括原有脑转移灶进展或新发脑转移）的发生率显著低于克唑替尼（12％对比45％）；在基线时不存在脑转移的患者中，统计一年时间，阿来替尼组仅4.6％的患者会发生脑转移，而这个数字在克唑替尼组有31.5％之多！换句话说，阿来替尼延缓了脑转移的发生，相当于给患者戴了一顶“安全帽”，使更多患者免于这种致命痛苦的折磨。 对于那些不幸在基线时就已经存在脑转移的患者，也无需过于悲观，因为阿来替尼同样可以有效地治疗脑转移。在ALEX研究中，阿来替尼组的PFS达到了27.7个月，几乎是克唑替尼组（7.7个月）的4倍！具体如下图：   ‍有效率82.9%，绝大部分患者肿瘤缩小超过50% 在缓解率方面，阿来替尼组的肿瘤总体缓解率达到了82.9％，高于克唑替尼组的75.5％。 另外，阿来替尼的优势不仅仅体现在比例的升高，肿瘤缓解的程度也大幅提升。来自研究中的数据显示，阿来替尼组超过90％的患者肿瘤缩小超过50％，近半数的患者肿瘤缩小超过75％。   ‍把握生命的长度，提升生命的宽度 对于任何一种药物，患者都会关注副作用情况，毕竟除了治病，我们还得生活。一个好的抗癌药最好是有效率高而副作用又小，可以保证患者的高质量生活。 阿来替尼组的患者发3-5级副作用的比例是45%，而克唑替尼组的比例是51%。说明使用阿来替尼发生严重副作用的比例相对更小一些。 总结一下，相比于第一代药物克唑替尼：新一代ALK抑制剂阿来替尼的历史性地创造了34.8个月的无进展生存期，而且有效率更高，肿瘤缓解程度更大，同时还能有效治疗和预防脑转移，并且具有更好的安全性与耐受性。   就目前而言，对于ALK+的肺癌患者，阿来替尼无疑是更好的选择   对于国内“幸运”的钻石突变患者来说，一个重要的问题是何时能用上这种“神药”。据悉，目前阿来替尼已经在国内递交了上市申请，并在今年3月底进入了优先审评，相信很快就能在中国上市，造福国内的肿瘤患者。 当然，最最最最重要的问题是价格，希望这种救命药物可以尽快纳入医保，让更多的患者用得起。   参考文献： [1] Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of […]

“如果能把癌症变成慢性病就好了， 患者每天吃一两次药， 就能控制住癌症， 这，并不是梦。”   事实上，已经有一小部分患者把癌症当做慢性病来治，而且是全世界死亡率最高的肺癌。每天吃一两次药，病情就被控制住了，部分患者已经活过8年。 他们都有一个共同点：一个叫做ALK的基因出了问题。 这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！   ALK+：癌症中的钻石突变，新药层出不穷   ALK+的肺癌患真的很幸运，无需承受化疗之苦，可以直接使用靶向药治疗，每天吃一两片药就行，效果特别好，稍不注意肿瘤就吃没了。另外，针对ALK靶点的靶向药众多，从一代到第四代都有。因此，有人戏称ALK+是癌症中的钻石突变。 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 为了克服克唑替尼的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂，比如咚咚已经多次介绍过的这个新药-Alectinib。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，部分患者可以活过8年之久。详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 2018年5月17号，也就是昨天，罗氏更新了Alectinib的临床数据：对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用Alectinib治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是老药克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这意味着，只靠Alectinib一个药物，近50%的晚期转移的肺癌患者，可以实现三年的无进展生存。 这个临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药-Alectinib跟老药-克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。   临床设计： 招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。   临床数据： 有效率方面，Alectinib组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%。如果只看有明确脑部病灶的患者，Alectinib组的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。  无进展生存期方面，经过两年随访，Alectinib组的无进展生存期（PFS）历史性的达到了35.4个月，克唑替尼组只有10.9个月，Alectinib足足提高了3倍无进展生存期，堪称钻石突变中的钻石药物。具体PFS数据如下： ‍副作用方面，Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。所以，Alectinib的副作用更小。 所以，相比于老药克唑替尼，新一代的药物Alectinib有效率更高，生存期更长，副作用更小。据小道消息，Alectinib最快有可能在今年9-10月份获批上市，造福国内的肿瘤患者，希望价格可以便宜些。   十年积淀，造就传奇药物，拯救无数患者   从2007年ALK基因被发现，到2011年第一代药物克唑替尼上市，再到2017年新一代药物Alectinib上市，这短短十年，前后一共有5种药物密集出现，ALK+的肺癌变得不再可怕，不少患者实现了长期生存。 2007年，日本的Mona教授首次在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，经过研究，Mona教授认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。 2008-2009年，克唑替尼首次在ALK+肺癌肿瘤患者中显示出临床疗效，客观缓解率为57%。 2011年，鉴于克唑替尼的疗效实在太好，美国FDA批准了其ALK+肺癌的适应症。 也就是说，从发现ALK靶点到克唑替尼上市，一共用了4年时间。值得一提的是，克里唑替尼的主导发明人是华裔科学家崔景荣博士，为她点赞： （崔景荣博士） 2014年，新一代ALK抑制剂Ceritinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2015年，新一代ALK抑制剂Alectinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2017年4月，新一代ALK抑制剂Brigatinib获批上市，用于克唑替尼耐药的胞肺癌患者。详情参考：肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 2017年12月，FDA批准Alectinib用于ALK+肺癌患者的一线治疗，有效率、生存期和副作用全面碾压老药克唑替尼。 2018年2月，下一代的ALK抑制剂Lorlatinib同时获得美国、欧洲和日本药监局的受理，有可能八月份之前上市。详情参考：数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 希望，有更多像ALK一样的靶点被开发出来，我们再用十年或者更短的时间，将更多的癌症变成慢性病。 最后，来一个福利。目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）耐药而且具有T790M突变的肺癌患者（药物详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！），符合条件的患者可以联系咚咚助手小青。   参考文献： [1] Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II […]

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。 所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。 详情参考：关于PD-1使用的十大问题，我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么，问题来了： 把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？ 最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。 临床设计： 招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果： 13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。 所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意： 1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。 3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

十年时间，ALK+的肺癌患者，从很倒霉进阶为“最幸运”的癌症患者！   对晚期癌症患者来说，如果有一种药，每天吃两次，就能控制住病情，像高血压或者糖尿病一样，该多好！患者和家属就无需整日提心掉胆，担心副作用，纠结治疗效果，过上正常人的生活。 彻底治愈癌症是全人类的终极梦想：多少年来，无数的科学家和医生在朝着这个方向努力，挥洒着青春和热血。不过，癌症确实太复杂，完全攻克还需更多的研究和积累。更现实的目标是： 把癌症变成慢性病！   1：ALK基因融合，不幸中的万幸 事实上，有一小部分患者已经把癌症当做慢性病来治，每天吃两次药，就能控制住病情，而且是全世界发病率和死亡率最高的肺癌。 他们有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因不太安分，偶尔会跟另外一个叫做EML-4的基因“亲密接触，互相交织到一起，我们称之为EML4-ALK基因融合（简称ALK+）。ALK+的患者大约占肺腺癌的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺癌患者身上，偶尔也会出现在肠癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！ 2007年，日本的Mona教授在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。随后，华裔女科学家崔景荣（Jane Cui）开发了第一代针对ALK靶点的药物——克唑替尼，并于2011年被FDA批准上市，正式开启了ALK+患者的“欢乐旅程”。随后，ALK抑制剂一代接着一代，效果也越来越好，有些患者可以轻轻松松活过8年之久。 所以，有人称ALK基因融合是癌症中的钻石突变，原因很简单：药物太多，效果太好，一不注意肿瘤就消失了。从发现ALK融合，到第一代ALK抑制剂上市，只用了四年时间；现在已经有至少有六种ALK抑制剂处于临床或者已经上市，造福了无数的肺癌患者。必须为这些科学家们点赞，下图为崔景荣博士。   ‍2：ALK抑制剂，一代更比一代强 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 于是，为了克服克唑替尼的种种不足，一大波二代/三代/四代的ALK抑制剂接踵而来，包括Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等，以后可能还会有更多。 这些新一代药物在安全性、有效性和入脑能力方面，都比第一代的克唑替尼好很多。尤其罗氏的Alectinib，是专门针对ALK靶点研发的具有更高选择性、更高效力的新一代抗癌药，在疗效和安全性上“完爆”老药克唑替尼。 2017年11月7号，基于一个大型三期临床试验ALEX，美国FDA批准Alectinib可用于ALK+肺癌患者的一线治疗。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，一线直接使用Alectinib有效率高达80%-90%，脑转移与颅内进展风险下降超过80％，部分患者甚至可以轻松活过8年！ 下面，我们简单总结一下Alectinib一线用于ALK+肺癌患者的临床数据。   大数据：ALK+患者一线使用Alectinib，有效率超80％   迄今为止，Alectinib一线用于ALK+的肺癌患者，一共进行过两个大规模临床试验：ALEX和J-ALEX，都证明了新药Alectinib在生存期、脑部保护作用和副作用方面“完爆”老药克唑替尼。   1：ALEX试验：Alectinib入脑能力更强，延长15个月生存期 ALEX是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药Alectinib跟老药克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。 临床设计：招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据：有效率和生存期方面：Alectinib组的有效率82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%，差不多；不过，Alectinib组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了25.7个月，而克唑替尼组只有10.4个月，Alectinib足足提高了15个月，大写的牛。 更为突出的是，相比于老药克唑替尼，新药Alectinib可以更高效的预防和治疗脑转移。Alectinib组的患者用药12个月之后，只有9.4%的患者发生了脑部进展；而在克唑替尼组，41.4%的患者都发生了脑部进展：Alectinib降低了84%的脑部进展风险。具体的临床数据如下： 数据来源，2017 ASCO，LBA9008 ‍副作用：Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%，Alectinib的副作用更小。   2：J-ALEX试验：Alectinib有效率92% J-ALEX也是一个大型的三期临床试验，不过是在我们的邻国日本进行，从2013年11月份就开始招募患者。跟ALEX一样，J-ALEX临床试验中，ALK+的肺癌患者也是随机分成两组，一组使用新药Alectinib，另一组使用老药克唑替尼。 经过长期随访发现：Alectinib组患者的有效率高达92%，中位无进展生存期25.9个月，发生3-4级副作用的比例26%；而克唑替尼组患者的有效率只有79%，无进展生存期10.2个月，副作用比例高达54%。很明显，Alectinib的有效率更高，无进展生存期更长。 所以，新药Alectinib在生存期、脑部控制和副作用方面，都毫不留情的“碾压”老药克唑替尼。也正是由于这个新药“完爆”老药的临床数据，FDA很快就批准了Alectinib一线用于ALK+的患者。 除了这两个临床试验，还有一些来自真实世界的回顾性研究很值得关注，更能反映真实世界中，ALK抑制剂的神奇效果。   小数据：部分ALK+肺癌患者轻松度过8年   在2017年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO，全球最权威的肿瘤学术组织）年会上，两个日本的医生团队公布了两组来自真实世界的临床数据，很震撼：ALK+的晚期肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们分析了60位ALK+肺癌患者的病历资料，其中67%的患者一线治疗方案是化疗（用化疗的原因应该是当时ALK抑制剂还没有上市），33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。他们发现：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+的肺癌患者，一线用药包括Alectinib或者克唑替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，‍其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用Alectinib的患者，5年生存率高达75%。 PS：以上都是来自真实世界的小规模临床数据，会存在一些误差，毕竟人数太少了，仅供参考。 从2007年NSCLC中的ALK-EML4融合被发现，到2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼克唑替尼上市，到现在Alectinib、Ceritinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等多种药物百花争艳，只用了10年时间，ALK+的肺癌患者就从只能化疗到有6种靶向药可以选择，不少患者可以轻松的度过5-8年，不得不说这是科学的巨大进步，我们离将肿瘤变成慢性病更近了一步。 我们期待更多像ALK融合一样的现象被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！   参考资料： [1]Peters, S., et al., Alectinib versus […]