Alpelisib

众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗失败。 磷脂酰肌醇3-激酶（ phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks） 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，在炎症与自身免疫疾病中也可见。 因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。 近日，菲律宾FDA批准PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性的，内分泌治疗耐药晚期或转移性乳腺癌患者。 该批准是基于III期SOLAR-1临床试验（NCT02437318）的结果：在既往在内分泌治疗中进展的HR阳性/HER2阴性、携带PIK3CA突变的乳腺癌患者中，与安慰剂+ 氟维司群相比，Alpelisib +氟维司群显著延长了无进展生存期（PFS）。 进展或死亡风险大降35%！ SOLAR-1临床研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受Alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，Alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，Alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74；95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 在安全性方面，最常见的3/4级不良反应（AE）包括高血糖（Alpelisib组和安慰剂组分别为36.6%和0.7%）和皮疹（9.9%和0.3%）。研究人员观察到Alpelisib组有6.7%的患者出现3级腹泻，而安慰剂组为0.3%。AE导致Alpelisib组25%的患者停止治疗，而安慰剂组为4.2%。 同样是基于SOLAR-1的发现，美国FDA于2019年5月批准Alpelisib +氟维司群用于绝经后HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变、晚期或转移性乳腺癌在内分泌治疗方案期间或后进展的绝经后女性和男性。 总 结 Alpelisib是有史以来首个专门用于HR阳性/ HER2阴性、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌的治疗方法。Alpelisib的获批改变了晚期乳腺癌治疗的固有方式——这也是首次，医生可以通过测PIK3CA生物标志物，并根据患者癌症的基因组图谱制定治疗计划。期待这种新的治疗选择能更好地解决这类突变患者的需求~ Alpelisib目前在大陆尚未获批，香港有售。有需要的患者或家属可以联系找药宝典小助手（vx:zhaoyaobaodian007）进行对接哦~ 参考文献 1.Philippine FDA approves      Novartis advanced breast cancer treatment, alpelisib. News release.      Novartis. July 11, 2022. Accessed July 18, 2022. https://bit.ly/3aPZumL […]

磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。目前为止，全球仅上市5款PI3K抑制剂，因为副作用与毒性较大，使得它们的临床进展缓慢。 近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，由君实润佳申报的1类新药RP903的临床试验申请已获得默示许可，拟用于PIK3CA突变的晚期恶性实体肿瘤。 PI3K全称为磷脂酰肌醇-3-激酶，根据不同的结构和特定的底物可以分为不同的亚型，其中就包括PI3K-α。 PI3K能够介导磷酸化过程并且能调控如细胞增殖、分化、迁移和凋亡等一系列过程。相关研究表明，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，炎症与自身免疫疾病中也可见。 因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。 此前，JS105已在携带PIK3CA突变的乳腺癌细胞系中，显示出抑制PI3K通路的潜力，并具有抑制细胞增殖作用。该产品的药代动力学性质体现出药效高、毒性低的特点。此外，在临床前研究中，JS105显示对宫颈癌、肾癌，结直肠癌、食道癌等其它实体瘤也具有较好的药效。同时，JS105具有较好的安全性。 此次JS105在中国获批临床，意味着该产品将很快进入临床开发阶段。希望它在后续开发中进展顺利，早日为更多肿瘤患者带来新的治疗选择。 全球仅上市5款PI3K抑制剂 1 艾德拉尼（Idelalisib） PI3K作为一个新星靶点，直到2014年吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib上市，行业才迎来首个获批的PI3K抑制剂。 艾德拉尼(Idelalisib)是第一代口服PI3Kδ抑制剂，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在一项2014年进行的多中心III期试验，研究了idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，idelalisib的ORR为81%（安慰剂组为13%），PFS未达到中位时间（安慰剂组为5.5月），没有显著增加不良反应的发生率。这一出色表现，令其在同年先后被批准用于R-CLL、至少二线以上的R/R FL以及SLL。 2 库潘尼西(Copanlisib) 2017年9月14日，拜耳的Copanlisib正式获得美国FDA批准治疗复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。 这款药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。 3 度维利塞(Duvelisib) 一年后，Secura Bio的PI3Kδ/PI3Kγ双重抑制剂duvelisib获批上市，用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。 在一项3期临床试验中，纳入复发性或难治性慢性淋巴性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者，将患者分为两组，分别使用duvelisib进行单药治疗、使用奥法木单抗治疗。结果显示：接受duvelisib治疗的患者的无进展生存期（PFS）为13.3个月，奥法木单抗组的无进展生存期（PFS）为9.9个月，患者疾病出现进展或死亡的风险降低了48%。通过该项试验数据可知，duvelisib可显著延长患者的生存期，降低疾病出现进展或死亡的风险，它能减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量，对患者的病情有积极作用。 2022年3月18日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，度维利塞胶囊（曾用名：度恩西布胶囊)已获批上市，适用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。这是国内首款获批的 PI3K 抑制剂，此次石药集团引进的度维利塞在中国获批，有望为滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。 4 阿培利司（Alpelisib） 诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib在2019年正式获得FDA批准，联合氟维司群用于男性／绝经后女性 HR+/HER2-且携带PI3K突变的晚期乳腺癌。alpelisib是首个口服的PI3K选择性抑制p110α亚单位的抑制剂，对携带PI3K基因突变的患者来说，alpelisib联合氟维司群能够显著延长其PFS。 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 Alpelisib目前在大陆尚未获批，香港有售。有需要的患者或家属可以联系找药宝典小助手进行对接。 5 厄布利塞（umbralisib） 2021年2月6日，美国FDA加速批准了厄布利塞（umbralisib，商品名：Ukoniq）上市，用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。厄布利塞（umbralisib）由TGTherapeutics（中文名：TG治疗公司）研发，是全球上市的第一款PI3Kδ和CK1ε抑制剂。 该加速批准是基于开放标签、多中心、多队列的UTX-TGR-205研究（NCT02793583），UTX-TGR-205研究纳入69例MZL患者（既往接受至少1种含抗CD20的治疗方案）和117例FL患者（既往接受至少2种全身治疗）。在临床试验中，使用Ukoniq治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者的客观缓解率（ORR）达到49%，包括16%的完全缓解率。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，客观缓解率（ORR）达到43%，中位DOR为11.1个月。

要点提示 CCR：双免联合用药可使aRCC患者更少接受治疗的前提下获得更优生存获益 JCO：恩扎卢胺会降低患者生活质量？ 新药：第2款国产PD-L1 单抗获批上市 新药：Alpelisib获批引进粤港澳大湾区 01 CCR：双免联合用药可使aRCC患者更少接受治疗的前提下获得更优生存获益 当患者停止使用免疫治疗后，患者仍会有一段疾病控制期，并无需接受任何抗肿瘤治疗，在最新报道的CheckMate 214研究随访结果，公布了接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或舒尼替尼治疗的患者无治疗生存期（TFS）。   CheckMate 214研究是一项探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n=550）或舒尼替尼（n=546）治疗初发、晚期肾细胞癌（aRCC）的随机Ⅲ期临床研究。研究统计数据显示，在患者随机分组的42个月后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组与舒尼替尼组低风险患者生存率分别为52%与39%，TFS率分别为18%和5%。在高危患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组与舒尼替尼组患者生存率分别为70%和73%，TFS率分别为20%和9%。   在低风险患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者的TFS是接受舒尼替尼治疗后的两倍以上（6.9个月 vs. 3.1个月）。高危患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者的TFS是接受舒尼替尼治疗后的三倍左右（11.0个月 vs. 3.7个月）。   研究结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗aRCC，可以使患者获得更好的TFS获益。 02 JCO：恩扎卢胺会降低患者生活质量？ 有研究曾经报道，在转移性激素敏感前列腺癌标准治疗中加入恩扎卢胺可提高患者总生存获益，ENZAMET研究进一步公布了转移性激素敏感前列腺癌患者接受传统标准治疗联合恩扎卢胺方案治疗后的健康相关生活质量（HRQL）数据。 研究使用欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷在第0、4、12周进行HRQL评估，然后每12周评估一次，直到疾病进展，并采用重复测量模型分析第4至156周的得分，计算各组的平均值和差异。   研究共纳入1125名患者，并对其中1042名（93%）名患者进行了HRQL评估。结果显示在疲劳（5.2，95%CI 3.6-6.9，P<0.001）、认知功能（4.0，95%CI 2.5-5.5，P<0.001）以及身体功能（2.6，95%CI 1.3-3.9；P<0.001）等方面的评估中恩扎卢胺组患者平均分值均高于于对照组患者，但在整体健康生活质量评分方面，两组患者无明显差异（1.2，95%CI −0.2-2.7，P=0.1）。   研究结果表明，恩扎卢胺可能与到患者出现疲劳、认知功能和身体功能恶化的情况有关。 03 新药：第2款国产PD-L1 单抗获批上市 12 月 13 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，基石药业的 PD-L1 单抗舒格利单抗获批上市，联合化疗一线治疗晚期一线治疗晚期（IV期）鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是国内获批的第2款国产PD-L1单抗。 舒格利单抗是全人源抗体的OmniRat转基因动物平台开发的PD-L1单克隆抗体。作为一种全人源全长PD-L1单克隆抗体，舒格利单抗是一种最接近人体的天然IgG4单抗药物。最大限度地减少抗药抗体（ADA）的产生；保留抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）活性以提高疗效。 CS1001-302研究评估了舒格利单抗联合化疗治疗未经一线治疗的IV期NSCLC患者的有效性和安全性。该项研究的期中分析中显示，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显著延长了无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低50%。   GEMSTONE-302研究最终分析结果显示，舒格利单抗联合化疗进一步延长了患者PFS获益，患者疾病进展或死亡风险降低52%，并显示出总生存期（OS）明显获益的趋势，2年OS率为47.1%。 04 新药：Alpelisib获批引进粤港澳大湾区 晚期乳腺癌的创新药Alpelisib于日前顺利获批引进粤港澳大湾区的香港大学深圳医院，内地患者可全球同步获益于创新药物。Alpelisib是全球首个、海外目前唯一获批用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌的口服药品。 Alpelisib是首款针对HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的药物，为口服小分子α特异性I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系中显示出抑制PI3K通路的能力，并具有抑制细胞增殖作用。   SOLAR-1研究结果表明，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著改善PIK3CA突变患者的PFS，中位OS延长7.9个月，特别是在内脏转移患者和ctDNA可检测到PIK3CA突变的患者中优势更为明显。Alpelisib联合氟维司群是PIK3CA突变患者的良好治疗选择。   参考文献： [1]Treatment-free […]

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，小编为大家汇总了目前最全面的国内未上市的乳腺癌相关药物，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考~ 1 alpelisib 【商 品 名】PIQRAY 【化学成分】alpelisib 【包装规格】300mg(150mg*2) ×28片/盒 【适应症】与氟维司群联用治疗既往内分泌治疗耐药的PIK3CA基因突变的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者 【使用方法】随餐口服，300mg，每天1次 【厂  商】诺华 【FDA批准时间】2019年5月24日 【临床疗效】 1.联合氟维司群将中位无进展生存期翻倍！ 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。 2.单药治疗展示惊人实力！ 在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。 共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。 结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。 在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。 […]

文章来源：汝爱一生   众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。更多关于CDK4/6抑制剂的耐药机制问题，“汝爱一生”在往期已有盘点：CDF4/6抑制剂耐药了怎么办？一文读懂耐药机制！。今天，我们就来共同探讨一下对于CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者，使用PI3Kα选择性抑制剂alpelisib联合氟维司群能否有效？让我们一起来看看吧~   BYLieve：alpelisib+氟维司群联合治疗mPFS7.3个月，优于标准治疗组！ 2021年3月29日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表了BYLieve研究报告，探讨了Alpelisib＋氟维司群对HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败患者的有效性和安全性。   此前，在一项随机双盲对照的III期临床研究SOLAR-1试验中已经证明了Alpelisib+氟维司群在AI经治或治疗后进展的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌中，有效且安全。而此次发起的BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。该国际多中心非盲非对照二期临床研究共纳入晚期乳腺癌患者209例，根据既往治疗方案分为3组：   A组127例既往CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败患者； B组81例既往CDK4/6抑制剂＋氟维司群治疗失败患者； C组1例既往全身化疗或内分泌治疗失败。   其中，A组患者每天口服Alpelisib 300毫克，在第1天和第15天肌肉注射氟维司群500毫克（每28天一个周期）。   结果显示:截至2019年12月17日，A组127例患者在随访6个月时，有121例集中确认为PIK3CA突变患者无进展生存61例（50.4%，95%置信区间：41.2～59.6）。   A组中无一例患者达CR，约20%患者达PR，50%左右患者为SD，PD比例约11%。因此ORR为17-21%，CBR为42-45%。     A组127例患者≥3级不良事件包括高血糖36例（28%）、皮疹12例（9%）、斑丘疹12例（9%）、严重不良事件33例（26%）。未见治疗相关死亡报告。   由于BYLieve研究为非对照研究，为进一步验证Alpelisib+氟维司群治疗CDK4/6i+AI经治的PIK3CA突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，研究者又将美国FMI临床基因数据库中既往CDKi经治的HR+HER2-PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者（N=95）作为真实世界数据，进行PFS的加权、匹配。   经过精确匹配后的数据显示，Alpelisib+氟维司群对于CDK4/6i经治患者的中位PFS为7.3个月，显著优于真实世界中只接受标准治疗的3.4个月。   该小样本非对照初步研究结果表明，对于CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，Alpelisib＋氟维司群的组合治疗有效、毒性可控，为这类晚期乳腺癌患者提供了一种安全有效的治疗方案，但还有待进一步开展大样本随机对照研究进行验证。 内分泌治疗耐药后到底该怎么选？ 随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药成为临床上面临的重大问题。根据临床耐药模式的不同，ABC3指南将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药定义为辅助内分泌治疗２年内或者晚期一线内分泌治疗不超过６个月即出现肿瘤复发转移或进展；继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过２年或者结束后１年内出现复发转移，或者一线内分泌治疗超过６个月出现肿瘤进展。   近年来，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。     目前国际上按照乳癌内分泌治疗的敏感性，进行了3种内分泌耐药方案的治疗排布。对于内分泌高敏只有骨转移的患者，可选用氟维司群。而对于其他患者的治疗，CDK4/6抑制剂+内分泌药物仍然是内分泌初治耐药后的首选方案。而该方案耐药后可根据PI3K的突变情况选用PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群；若无突变，可单药氟维司群或者选用mtor通路依西美坦+依维莫司。       参考文献 Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, Drullinsky P, Ruiz-Borrego M, Neven P, Park YH, Prat A, […]

随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药已成为临床上面临的重大问题。随着PIK3CA基因突变的检测及用药写进2019V2版NCCN指南后，逐渐激起了大家对PI3K/AKT/MTOR这条通路的兴致。 alpelisib挑战最难靶点PI3K PI3K基因在40%的激素受体阳性（ER+、PR+）的乳腺癌中可检测到突变，该基因的突变会促使雌激素依赖性的ER+的乳癌细胞的过度增殖。目前已上市PI3K抑制剂alpelisib，可用于内分泌治疗耐药的患者治疗。  Alpelisib由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray®，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同时FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib成为首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。  Alpelisb联合氟维司群将中位无进展 生存期翻倍！ 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。  Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。  Alpelisib单药展示惊人实力！ 在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。 共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。 结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。 在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。 总体来说，Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定，≥270mg Qd均观察到客观反应。其中1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，CBR为17.4％。 不良反应方面，剂量≤400mg时未发现高血糖外的严重事件，但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。 Alpelisb将无进展生存期提高3倍！ 在另一项入组了572名患者的国际多中心临床试验中，有341名患者携带有PIK3CA突变。将这341名患者随机分成两组：其中169名患者接受了Alpelisb联合氟维司群治疗，对照组172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群治疗。 结果显示：安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月，而Alpelisb联合氟维司群组是11.1个月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并无生存获益。有效率方面，安慰剂联合氟维司群组是16.2%，而Alpelisb联合氟维司群组是32.7%。  总结 无论是基于哪项研究结果，PIK3CA突变的肿瘤患者都能获得明显的生存获益。尤其是在ER+和三阴乳腺癌中更是展现出了非凡的实力。今后，PI3K会成为一个重要靶点，期待它的更多研究进展，为更多晚期实体瘤患者带来希望。   参考文献 1.Juric D, Rodon J, Tabernero J, […]

PIK3CA突变的肿瘤病友，迎来突破性的曙光