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全新靶点,强力疗效:Alpelisib挑战最难靶点PI3K,生存期大涨3倍

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PIK3CA基因突变,导致PI3K信号通路活化,促进肿瘤的增殖、转移和侵袭,在众多癌症中是高频出现的事件。十几年来,国内外的药企一直致力于研发靶向PI3K信号通路的靶向药,但一直进展不顺利。虽然依维莫司之类的mTOR抑制剂,也有一定的阻断PI3K信号通路的功能,但毕竟是间接而微弱的,疗效并不显著。

 

 

然而,念念不忘,必有回响;坚持不懈,定有回报。今年的欧洲肿瘤学大会上,新型PI3K抑制剂,Alpelisib宣布了一个振奋人心的三期临床试验结果:在至少1种内分泌治疗失败后的晚期激素受体阳性的、PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中,Alpelisb联合氟维司群,对比安慰剂联合氟维司群,中位无疾病进展生存时间提高3倍。

这是一项入组了572名患者的国际多中心临床试验,其中的341名患者携带有PIK3CA突变——其中169名患者接受了Alpelisb联合氟维司群治疗,172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群。

独立的疗效评估委员会评估了两组的疗效,结果显示:安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月,而Alpelisb联合氟维司群组是11.1个月,正好提高到3倍!而在PIK3CA基因野生型的患者中,Alpelisb的加入并无生存获益;这也是在意料之中的事,毕竟靶向药就是要有明确的靶点才会有效的嘛。有效率方面,安慰剂联合氟维司群组是16.2%,而Alpelisb联合氟维司群组是32.7%,提高一倍。Alpelisib的加入,最主要的副作用是高血糖,联合治疗组有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停药。

其实,这不是Alpelisb第一次亮相,以前这个药物就已经在多种癌症中进行过探索,只不过这一次是大型三期临床试验,获得了生存期明显提高的结果,令人鼓舞。以前的数据,这里也和大家分享一下。

 

 

一项入组了26名晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者的小规模临床试验,患者接受Alpelisb联合来曲唑治疗。这是一个剂量递增、摸索Alpelisb最佳治疗剂量的小规模探索试验,该试验中最终确定下来,Alpelisb的最佳剂量是300mg/d。联合治疗在PIK3CA突变的患者中,临床获益率是35%;在野生型患者中,仅有20%。接受治疗的患者中,有8人疗效维持时间超过1年,其中6人携带PIK3CA突变——这个小规模探索研究,不仅确定了Alpelisb的最佳剂量,同时初步明确,未来需要入组PIK3CA突变的病人,这类人群是获益最大的。

 

 

 

还有一项跨癌种的临床试验。134名其他治疗失败的各种各样的晚期癌症患者,接受了Alpelisb治疗。这项研究发现,270mg/d以上的剂量就是有一定疗效的剂量,300mg/d的剂量大概是能耐受的最佳剂量了。这项临床研究中,有1名子宫内膜癌患者肿瘤完全消失,其他有宫颈癌、乳腺癌、肠癌患者肿瘤明显缩小。53%的患者接受治疗后,肿瘤稳定,不再继续进展,总的疾病控制率为58.2%。在这项研究中发现绝经后激素受体阳性的乳腺癌,是疗效相对比较好的,接受治疗后中位无疾病进展生存时间达到了5.5个月,这还是在未筛选PIK3CA突变、部分患者药物剂量不足的情况下。因此,后续就首先选择了绝经后激素受体阳性的乳腺癌做进一步的研发,然后一步步有了本文开头提到的这项非常成功的三期临床试验。

 

 

Alpelisib 是首个在乳腺癌患者的基因组亚群中显示出疗效的药物。PI3K 在乳腺癌中发生突变的是α亚型,Alpelisib 之前的PI3K 抑制剂针对所有四种亚型,因此引起多种毒性反应。

该研究打开了乳腺癌临床基因组学研究的大门,因为它首次表明,基于患者肿瘤基因组谱的治疗可改善预后。预测该研究将对临床实践产生重大影响,开启乳腺癌分子分型新时代。

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参考文献:

1. Ingrid A. Mayer, Vandana Abramson, Luigi Formisano, et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Kα-specific Inhibitor, with Letrozole in ER+/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0134

2. Dejan Juric, Jordi Rodon, Josep Tabernero, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase a–Selective Inhibition With Alpelisib (BYL719) in PIK3CA-Altered Solid Tumors: Results From the First-in-Human Study. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.7107

3. https://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2018/alpelisib-combo-nearly-doubles-pfs-in-pik3camutant-breast-cancer

 

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