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火力全开:IL-10为免疫“加油”,挑战众多难治肿瘤

火力全开:IL-10为免疫“加油”,挑战众多难治肿瘤

今年ESMO会议上,IL-10联合治疗公布众多数据

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AM0010,PD-1“明星帮帮团”中的又一个得力干将!

AM0010,PD-1“明星帮帮团”中的又一个得力干将!

PD-1治疗为小部分晚期癌症患者带来治愈希望的同时,也令更多PD-1治疗无效的患者望洋兴叹——有什么办法可以增加PD-1的有效率,让单药治疗无效的患者变得有效呢? 榴莲医生曾经在FM中介绍过,目前已经得到大规模临床试验证实和获批的增效方法是联合化疗,或者联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗。 而正在举行的2018年ASCO(美国临床肿瘤学年会)报道了几个最新的助力PD-1治疗增效的新伙伴,使得PD-1的明星帮帮团队伍进一步壮大,并有望在今后为更多患者造福。 AM0010这个新药学名很拗口,pegilodecakin……希望研制这个药物的AEMO Biosciences公司能给其取一个更更容易读出的名字。简单说吧,AM0010是一个重组的长效IL-10(白介素-10)。IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子,能刺激免疫系统中一种被称为CD8+ T细胞的特殊白细胞的存活、扩增和杀伤潜力。CD8+ T细胞可以识别并杀死癌细胞,并且肿瘤内CD8+ T细胞的存活和扩增有望改善患者的预后和生存率。将IL-10与PEG(聚乙二醇)相连,ARMO公司增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间,从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。 肠癌患者用药前后对比:CD8+ T细胞明显增加   今年的ASCO大会上,AM0010带来了在晚期转移性胰腺癌,转移性肾癌和非小细胞肺癌3个试验结果。   肾细胞癌 RCC   在单药AM0010的I期临床试验中,33例经过多线治疗失败的晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件,其具有良好的耐受性,其中2名患者获得部分响应,5名患者实现疾病控制。 在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中,38位转移性肾细胞癌患者接受O药(n = 29,3mg / kg,每2周一次)或K药(n = 9,2mg / kg,每3周一次)与AM0010(10µg/kg,每日皮下注射)联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平,并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。这群患者都曾经接受过多线治疗失败。两组的疗效都很好。值得注意的副作用包括,两名患者的细胞因子释放综合征和免疫介导的噬血淋巴组织细胞增生症——两名患者均从副作用中康复并达到肿瘤部分缓解。 在此研究中建立了一项强大的生物标志物研究,即评估T细胞克隆性。AM0010表现出强大的扩增,先前无法检测到的T细胞在治疗后出现大量克隆,这与治疗有效相关。 按免疫RECIST标准,有14个部分缓解(41%),包括3个完全缓解(9%),平均有效率为50%。 按RECIST标准,平均有效率为53%,疾病控制率为81%。 AM0010+K药的中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月,目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89%。 虽然这只是一个Ib期的小样本临床试验,但这个结果非常令人兴奋。目前FDA批准的转移性肾细胞癌的二线治疗只有10-30%的有效率(阿昔替尼4-19%,O药5-25%,卡博替尼6-21%,仑伐替尼+依维莫司7-30%)。如果这个试验的平均有效率在II/ III期研究中持续,AM0010联合PD-1抗体的治疗方案可能成为肾癌二线治疗的主要冲击者。 然而两个尚未得到解答的问题是,这种组合是否会取代O药加Y药的一线治疗地位,以及这个组合是否适合已接受过O药加Y药治疗的患者。   非小细胞肺癌 NSCLC   该研究招募了34名非小细胞肺癌患者,也是接受AM0010(10-20µg/kg,每日皮下注射,推荐剂量是10µg/kg),其中5名患者联合K药(2 mg / kg,每3周一次),29名患者联合O药(3mg / kg,每2周一次)。 K药组的中位年龄为74岁(范围为56-80岁),四男一女,所有患者的ECOG评分为1。其中两名患者为鳞癌,另外三名为非鳞状细胞癌,4名患者接受了PD-L1检测,PD-L1水平都<1%。 29名接受O药治疗的患者中位年龄为62岁(范围40-84岁),其中男性14人,女性15人。8名患者的ECOG评分为0,其他21名为1分。24名患者为非鳞状细胞癌,4名为鳞癌,1人病理类型未知。 AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%。中位随访时间24.7个月(范围9.1-39.1),差不多两年。在27例可评价患者中,有11例部分缓解,另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月,中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。 本次试验希望有更多PD-L1阴性的患者参与试验。在可评估平均有效率的20名患者中,12名(60%)PD-L1表达<1%(阴性),3名表达1%-49%(低),5名表达≥50%(高)。12名PD-L1阴性患者中有4名患者部分缓解。此外,5名PD-L1高表达患者中的4名和3名PD-L1-低表达患者中的1名患者对治疗有效。在中低TMB(≤243个突变)的8名患者中,5名患者部分缓解。在TMB高(>243个突变)的2例患者中,1例部分缓解。在6名干扰素相关mRNA表达谱(GEP)阴性的患者亚组中,2名患者部分缓解。8例肝转移患者中有5例有部分缓解 安全性数据来自于29例可评估患者。3/4级治疗相关不良事件包括贫血(n = 5),血小板减少(n = 5),疲劳(n = 5),发热(n […]

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这些新药挑战癌王:控制率最高92%

这些新药挑战癌王:控制率最高92%

  最近,来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者,又多了起来。几圈交流下来,发现病友们对胰腺癌的诊治,还是充满了悲观,甚至有点绝望。 诚然,胰腺癌是万癌之王,恶性程度非常高,可用的治疗手段不多,生存期不长。但是,为了给广大的病友们一点点希望的光芒,今天汇总几个正在全球各地开展临床试验,初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的,战胜癌症的第一步,就是要树立宝贵的自信:不抛弃,不放弃;癌细胞,你等着,大爷不怕你!   肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin:联合化疗,疾控率92%     晚期胰腺癌患者,接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗(白蛋白紫杉醇+吉西他滨)治疗。一共入组71名患者,其中49名患者未接受过任何治疗,22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价:1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小,总的有效率为44%;此外还有28名患者肿瘤稳定,总的疾病控制率为92%!中位总生存时间尚未达到,大于10.4个月。 目前,比较新药Napabucasin联合标准方案化疗,和单纯的标准方案化疗,治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接:http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148   透明质酸酶类似物PEGPH20:透明质酸高表达者,获益明显     一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验,1:1分组,一组接受PEGPH20联合化疗(白蛋白紫杉醇+吉西他滨);另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估,其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中,PEGPH20联合化疗,相比于单独的化疗,优势明显:有效率是46% vs 34%,中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是:外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。   免疫治疗新药AM0010:联合化疗,疾控率74%     21位复发难治的晚期胰腺癌患者,接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价,均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友:2名患者肿瘤完全消失,1名病友部分缓解,11名病友疾病稳定,疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月,相比于历史数据5-6个月,明显延长。   PARP抑制剂:BRCA突变的胰腺癌     目前已经有3个PARP抑制剂上市,奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼,在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中,疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市,尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目,不要求BRCA突变,可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示,BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见,5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此,将PARP抑制剂单独或者联合其他药物,用于晚期胰腺癌患者的治疗,一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性,但是仍有待进一步检验——不过,由于PARP抑制剂已经上市;对于基因检测明确有BRCA突变的病友,在其他规范治疗失败后,或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者,接受奥拉帕尼联合化疗治疗后,肿瘤明显缩小,并且疗效保持了4年多,后来患者遗憾地死于意外(并不是死于胰腺癌)。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]

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AM0010:又一个肿瘤免疫新药!

AM0010:又一个肿瘤免疫新药!

  聚乙二醇化的白介素10,AM0010,竟然成了冉冉升起的抗癌明星。对于这样的结果,笔者简直是惊掉了下巴。 白介素10(IL-10),是一个至今作用机制不太清晰的简单而又复杂的细胞因子。一方面,IL-10可以促进抗癌的T细胞增殖和活化,同时又可以促进免疫抑制的、促癌的Th2型免疫细胞的生长。 因此,一直以来,大家都不觉得这个分子可以抗癌。但ARMO公司做到了“虽千万人吾往矣”,硬着头皮开发了一个长效的IL-10制剂,也就是给IL-10加了一个聚乙二醇修饰,可以让这个小分子的半衰期明显延长,在体内慢慢释放,一点点发挥作用。 这个药物,在今年的欧洲肿瘤学大会(ESMO)上,大放异彩,连续公布了多项临床试验的结果。   AM0010联合PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌:控制率84.6% 34位平均接受过2套方案且均治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者入组了这项II期临床试验,接受AM0010(10mg/kg或者20mg/kg,每天1次,皮下注射)+PD-1抗体(K药5人,O药29人)治疗。 结果显示:该联合方案安全性不错,3-4级副作用主要是:骨髓抑制、乏力、皮疹、恶心、高血糖以及1例肺炎。疗效方面:一共有26位患者已经接受了至少1次肿瘤疗效评价,10位患者有效,有效率为38.5%;12为患者疾病稳定,加在一起,‍疾病控制率为84.6%。 其中,对于PD-L1表达超过50%的5位患者,4位客观有效,1位疾病稳定;另外有4位PD-L1表达在1%-50%的弱阳性患者,2位有效,1位稳定——从中,我们再次发现‍PD-L1表达越高的肺癌,对免疫治疗的反应越好。   AM0010联合化疗用于难治性胰腺癌:2名病友完全缓解 入组了21名至少接受过2套治疗方案,均告失败的晚期胰腺癌患者,这类患者的平均生存期只有5个月左右。本次给予的治疗方案是AM0010联合FOLFOX方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶)化疗。 3-4级的副作用主要是化疗相关的骨髓抑制:血小板减低(52%)、贫血(40%)、中性粒细胞减少(36%)——肿瘤科医生处理骨髓抑制是最有经验的了,血小板低就打升血小板的针(特比奥、巨合粒等),贫血就输血、补充铁剂、打EPO等,中性粒细胞低就打升白针(瑞白、惠尔血、吉赛欣等),因此绝大多数病人骨髓抑制都在2-5天内得到妥善的处理后缓解。 疗效方面:19位患者疗效可评价,多线治疗失败的晚期胰腺癌病友,2名患者完全缓解、肿瘤完全消失,1名病友部分缓解,11名病友疾病稳定,疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月,相比于历史数据5-6个月,明显延长。     AM0010联合PD-1抗体治疗晚期肾癌:控制率81% 29名晚期肾癌患者入组,接受PD-1抗体联合AMO0010治疗,26名患者疗效可评价:9名患者部分缓解(有效率35%),12名患者疾病稳定(加在一起,疾病控制率为81%),中位总生存时间尚未达到。绝大多数病友肿瘤组织中可观察到抗癌T细胞的扩增和活化。

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介绍3个新靶向药:不只治胰腺癌

介绍3个新靶向药:不只治胰腺癌

最近欧洲在开肠道肿瘤大会,传来新数据

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