AZD3759

近期在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一系列关于肿瘤诊疗的重要研究，为患者和家属带来了新的希望和机遇。我们从入选口头报道的200个左右的研究筛选出来几个备受关注的进展，以及相关的研究数据和展望： 一、DS-8201在HER2表达实体瘤患者中的新进展 德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是一种针对HER2的靶向药物，已被批准用于HER2表达的乳腺癌和胃癌。HER2的表达在其他实体瘤中也很常见。目前对这些患者的治疗效果仍有限，包括针对HER2的治疗的研究揭示了迫切的医疗需求。一项1期研究发现，在表达HER2的肿瘤中，DS-8201也具有临床意义的活性。DP-02则是一项开放标签的2期研究，针对表达HER2的局部晚期或转移性患者给予DS-8201治疗（剂量为5.4 mg/kg，每3周一次），这些患者在至少一次全身治疗后进展或无治疗选择。这项研究纳入了胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢、胰腺或其他肿瘤（不包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）的队列。 DS-8201在不同实体瘤的治疗应答率 截至2022年11月16日的中位随访时间为9.7个月，共有267名患者接受了治疗（中位先前治疗次数为2次，范围为0-13次）。在所有267例患者中，治疗的应答率ORR为37.1%，中位反应持续时间为11.8个月；在免疫组化显示HER2高表达（3个加号）的患者中，治疗应答率ORR高达61.3%，中位反应持续时间为22.1个月。有58.4%的患者发生了3级以上的不良事件，有11.6%的患者因不良事件停药。18例患者发生了与药物相关的间质性肺病/肺炎（6.7%）。这些中期结果表明，对于HER2表达的实体瘤患者，DS-8201确实是一种潜在的新治疗选择。也希望大家多给予相关关注。 二、PD-1加化疗作为术后辅助治疗的3期研究结果 我们国家是胃癌大国，如果胃癌手术之后大家会考虑辅助治疗以降低术后复发风险。PD-1抑制剂纳武单抗加化疗已显示对晚期或复发性胃癌患者的生存获益。然而，对于临床III期的胃癌患者，标准辅助化疗效果有限。ATTRACTION-5研究是首个评估免疫检查点抑制剂联合辅助化疗治疗III期胃癌的研究。该研究招募了接受过胃切除手术的III期胃癌患者，随机分配至纳武单抗加化疗组或安慰剂加化疗组。主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括研究者评估的RFS和总生存期。 共有755名患者参与研究，目前的数据看没有达到主要终点RFS的统计显著性。纳武单抗加化疗组的3年无复发概率为68.4%，安慰剂加化疗组3年无复发概率为65.3%。两组的安全性相当，但纳武单抗加化疗组的不良事件发生率略高。也就是说III期胃癌患者中，纳武单抗加化疗作为术后辅助治疗未达到预期效果。这个也为大家治疗提供了参考依据。也就是不需要在胃癌术后辅助治疗里添加PD-1了，这可能增加经济负担但是受益不好，最好还是在手术之前使用PD-1进行新辅助治疗。 三、英飞凡联合化疗和靶向药物改善晚期卵巢癌患者的预后 卵巢癌里PARP抑制剂应用的很广泛了，奥拉帕尼和贝伐珠单抗已显示对卵巢癌患者的预后改善。那么能不能强强联合，把PD-L1抑制剂也用到卵巢癌患者里呢，尤其是没有BRCA基因突变的卵巢癌患者。所以就有了这么一个设想。通过免疫检查点抑制剂、抗血管生成剂和PARP抑制剂来进一步提高治疗效果。ASCO报道的III期DUO-O试验评估了在非BRCA基因突变的新诊断卵巢癌患者中，Durvalumab与化疗和靶向药物的联合应用。注意新诊断的卵巢癌患者就是还没做任何治疗。 四药组合治疗改善患者的无进展生存期 患者随机分为三组，分别接受不同的治疗方案。主要终点为无进展生存期（PFS）。1130名患者参与了研究，观察到PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗和靶向药物的组与仅化疗和靶向药物的组相比，无进展生存期PFS有显著改善（四药组合的中位无进展生存期达到了37.3个月）。安全性方面与已知概况一致。大家可以留意这个方面的临床试验，以及更新的指南，这个办法对BRCA突变阴性的卵巢癌患者尤其是有帮助。不过这四个药的治疗费用估计是不低的。 四、AZD3759一线治疗可改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的预后 EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者常伴有中枢神经系统转移，治疗选择有限，预后不佳。AZD3759是一种有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有高血脑屏障穿透性，并显示出希望的颅内和全身抗肿瘤活性，且安全性良好。今年的ASCO报道了一项研究，招募的患者是具有中枢神经系统转移的病人。入组的患者以1:1的比例随机分配接受AZD3759（每天200毫克，两次）或第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（对照组，吉非替尼每天250毫克或厄洛替尼每天150毫克）。 AZD3759一线治疗脑转移肺癌数据良好 共有439名患者参与了研究，其中220名分配至AZD3759组，219名分配至对照组。截至2022年7月12日，两组的中位随访时间均为20.4个月。AZD3759组的中位PFS显著优于对照组（9.6个月对6.9个月）。AZD3759组的客观缓解率为68.6%，而对照组治疗应答率仅为58.4%。AZD3759组的中位缓解持续时间有延长的趋势（8.2个月对6.8个月）。也就是不管是从哪个标准评估，AZD3759组在颅内无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间方面均优于对照组。两组的治疗相关不良事件发生率相似，且预期可控。严重不良事件发生率在AZD3759组为65.9%，对照组为18.3%。主要的不良事件包括皮肤和皮下组织反应、胃肠道系统事件和肝功能异常。未观察到新的安全问题。如果存在脑转移的患者，其实能使用AZD3759，也不要着急使用第三代靶向药，这也许是一个更加明智的选择。 五、钱的问题，经历财务困境的癌症患者面临较高的死亡风险 癌症患者比非癌症患者更容易面临财务困境，而且这种困境与存活率下降有关。2023年ASCO一个研究旨在确定严重财务困境是否增加癌症患者的死亡风险。通过分析确诊有实体肿瘤的患者的记录，并将其与信用报告相关联，研究调查了经历严重财务困境的癌症患者与未经历此类事件的患者之间的比较。研究使用Cox比例风险模型来检查财务困境与总生存期之间的关系，并针对不同癌症类型进行单独分析。 共有64637名患者被纳入研究，经历过严重财务困境的患者与未经历的患者相比，调整后的死亡风险比为1.22。年龄超过65岁、亚洲/太平洋岛民种族、更高的区域剥夺指数和更严重的癌症分期与增加的死亡风险有关。在不同的癌症类型中，前列腺癌患者经历过财务困境的风险最高，这个让我们很意外，要知道前列腺癌的恶性程度并不是很高。但总体上这个研究告知我们大家癌症对一个家庭的压力，提议大家关注相应的保险，另外是癌症患者被称之为唐僧肉，所以大家很多时候花费了没有必要的钱，可以多加入患者社区学习相关知识，避免走弯路和没有必要的经济开支。

在癌症的各种转移中，脑转移是最为严重且难以治疗的一种。今年的ASCO年会上就出现了一种针对脑转移的抗癌药——AZD3759（zorifertinib）[1]。 AZD3759是一个一代EGFR抑制剂。在EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，AZD3759相比同为一代EGFR抑制剂的吉非替尼或厄洛替尼，将患者的无进展生存期从6.9个月延长到了9.6个月，客观缓解率也从58.4%提高到了68.6%。 EGFR突变型NSCLC是肺癌中十分重要的一个类群，自首个EGFR抑制剂吉非替尼诞生以来，EGFR突变型NSCLC的预后已经有了很大的改善。但在三代药奥希替尼诞生以前，脑转移一直是EGFR靶向治疗的一个难点。 本身EGFR突变型NSCLC就比较容易发生脑转移，但吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等一代、二代靶向药透过血脑屏障的能力都比较差[2]。接受一代靶向药治疗的EGFR突变型NSCLC患者，平均生存时间可以达到33.1个月，但诊断脑转移后的预期寿命只有5.1个月。 虽然三代靶向药奥希替尼可以解决脑转移的，但价格比较昂贵。而且有研究显示，先用一、二代再用三代可以有更长的生存时间[3]。而AZD3759的诞生，让脑转移的EGFR突变型NSCLC患者多了一个选择。 三代EGFR靶向药 本次ASCO会议上公布的III期临床研究共招募了439名脑转移的EGFR突变型NSCLC患者，其中220人被随机分配接受AZD3759治疗，另外219人接受一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼治疗，中位随访20.4个月后： AZD3759组患者客观缓解率68.6%，中位无进展生存期9.6个月；而对照组患者客观缓解率58.4%，中位无进展生存期6.9个月。相比吉非替尼和厄洛替尼，AZD3759可减少28%的疾病进展或死亡风险。 AZD3759组无进展生存期显著长于对照组 研究中，两组患者的治疗相关不良反应发生率类似，但AZD3759的3级及以上不良反应发生率明显更高，达到了65.9%，而对照组只有18.3%。主要的不良反应包括皮肤和皮下组织问题、胃肠道问题和肝功能异常。 目前，研究的总生存期数据仍在进一步随访之中，希望将来AZD3759上市后价格能便宜一些，也希望随着使用经验的增加，AZD3759的副作用能得到更为有效的控制。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218106 [2]. Nardone V, Romeo C, D’Ippolito E, et al. The role of brain radiotherapy for EGFR-and ALK-positive non-small-cell lung cancer with brain metastases: A review[J]. La radiologia medica, 2023, 128(3): 316-329. [3]. Ito K, Morise M, Wakuda K, et al. A […]

肺癌一天尚未被治愈，新药研发就会永不止步

  肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人，尤其是有驱动基因突变的患者，比如EGFR突变的肺癌、HER2扩增的乳腺癌等（当然，分化很差的小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等肿瘤，也极易出现脑转移）。合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想。 绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名”血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，“百药不侵”）。 靶向药，AZD3759，是一款专门针对携带EGFR突变、合并脑转移的晚期肺癌患者而开发的“大杀器”。最近一年多来，陆陆续续公布过该药物的动物实验以及小规模非正式临床试验数据。近日，《Lancet Respir Med》杂志第一次正式发布了该药物多中心、I期临床试验数据。 从2014年11月到2016年9月，在美国、澳大利亚、韩国以及台湾的11家医院一共招募了67名志愿者，接受了该药物治疗。其中，29名患者入组的是剂量探索队列（也就是分别接受不同浓度的药物，摸索最合适的剂量），另外38名患者入组的是剂量拓展队列（最佳剂量已经在前面的摸索期敲定了，目的是初步验证疗效）。截止到2016年12月12号，依然有23名患者疾病稳定，一直在接受AZD3759的治疗。 在剂量探索阶段，500mg每天2次组有两位患者出现了严重的副作用（皮疹和粘膜炎）。因此，研究者判断200mg或者300mg每天2次，是更合适的剂量。200或300mg每天2次，最主要的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常等，一般都可‍以控制和处理；3级不良反应发生率低于20%，未出现4级不良反应。以下是从50mg到500mg，各个剂量组副作用发生的具体情况（都是英文，供学有余力的病友慢慢研究；看不懂的病友不要紧，结论就是专家们最后拍板：200mg，每天2次，是最合适的！） 疗效如何呢？29名入组剂量探索组的患者，对各类已经上市的靶向药，甚至AZD9291都已经耐药，而且接受的AZD3759的剂量是不同的，因此疗效略打折扣。21名脑部转移灶可评价的病友，52%的患者脑部转移灶缩小，其中28%的病友缩小超过30%；2位病友疗效维持时间超过11个月。22名颅外转移灶可评估的病友，36%的患者颅外转移灶有所缩小，没有患者颅外病灶缩小超过30%——从这组数据，我们初步得出一个结论，AZD3759就是控制脑转移特别牛逼，其他靶向药都钻不太进脑子里去，因此派它上，超过一半的病人都能让脑转移缩小；但是，AZD3759似乎对控制颅外的病人，优势不明显，其他靶向药已经耐药的病人，再派它上，疗效一般。 再来看看剂量拓展队‍列的战况。有18名患者携带EGFR突变、合并脑转移，从来没有吃过其他靶向药，直接吃AZD3759：脑转移的有效率为83%，疾病控制率为89%，其中1人是完全消失；颅外的有效率72%，控制率为94%——有效率70%-80%，控制率90%左右，这大概有点第三代靶向药的水平，只是对脑转移的控制率更牛逼。 此外，有18名患者入组时，合并脑膜转移（脑转移中最难治、生存期最短的一类），之前已经接受过其他靶向药治疗。18名病友中，有4人脑部病灶可评价，1人肿瘤缩小超过30%。对所有合并脑膜转移的病友，进行MRI直接评价脑膜转移的严重程度，4名患者客观有效，14名患者疾病稳定。 目前该药物正在张罗三期临床试验，期待早日上市。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine […]