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抗脑转移“神药”AZD3759:有效率80%

作者:小D|2017年11月29日| 浏览:6.46万

 

肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移,尤其是晚期的病人,尤其是有驱动基因突变的患者,比如EGFR突变的肺癌、HER2扩增的乳腺癌等(当然,分化很差的小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等肿瘤,也极易出现脑转移)。合并脑转移的晚期实体瘤,尤其是合并脑膜转移的病人,预后极差,平均生存期不足1年,甚至在半年左右。

合并脑转移的病人,治疗方案很少:寡转移主要是靠放疗、手术为主,多发转移就非常纠结了,因为手术肯定没法做了,全脑放疗后遗症比较重,病人生活质量普遍不高,但药物治疗又不甚理想。

绝大多数药物,甚至是绝大多数的靶向药,无法很好地进入脑子,因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”,学名”血脑屏障”(上帝造人的时候,安排这层屏障,主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子,脑子是人体的司令部,造一堵牛逼的防护墙,天经地义呀;但是,这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后,它就老喜欢躲到脑子里去,“百药不侵”)。

靶向药,AZD3759,是一款专门针对携带EGFR突变、合并脑转移的晚期肺癌患者而开发的“大杀器”。最近一年多来,陆陆续续公布过该药物的动物实验以及小规模非正式临床试验数据。近日,《Lancet Respir Med》杂志第一次正式发布了该药物多中心、I期临床试验数据。

从2014年11月到2016年9月,在美国、澳大利亚、韩国以及台湾的11家医院一共招募了67名志愿者,接受了该药物治疗。其中,29名患者入组的是剂量探索队列(也就是分别接受不同浓度的药物,摸索最合适的剂量),另外38名患者入组的是剂量拓展队列(最佳剂量已经在前面的摸索期敲定了,目的是初步验证疗效)。截止到2016年12月12号,依然有23名患者疾病稳定,一直在接受AZD3759的治疗。

在剂量探索阶段,500mg每天2次组有两位患者出现了严重的副作用(皮疹和粘膜炎)。因此,研究者判断200mg或者300mg每天2次,是更合适的剂量。200或300mg每天2次,最主要的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常等,一般都可以控制和处理;3级不良反应发生率低于20%,未出现4级不良反应。以下是从50mg到500mg,各个剂量组副作用发生的具体情况(都是英文,供学有余力的病友慢慢研究;看不懂的病友不要紧,结论就是专家们最后拍板:200mg,每天2次,是最合适的!

疗效如何呢?29名入组剂量探索组的患者,对各类已经上市的靶向药,甚至AZD9291都已经耐药,而且接受的AZD3759的剂量是不同的,因此疗效略打折扣。21名脑部转移灶可评价的病友,52%的患者脑部转移灶缩小,其中28%的病友缩小超过30%;2位病友疗效维持时间超过11个月。22名颅外转移灶可评估的病友,36%的患者颅外转移灶有所缩小,没有患者颅外病灶缩小超过30%——从这组数据,我们初步得出一个结论,AZD3759就是控制脑转移特别牛逼,其他靶向药都钻不太进脑子里去,因此派它上,超过一半的病人都能让脑转移缩小;但是,AZD3759似乎对控制颅外的病人,优势不明显,其他靶向药已经耐药的病人,再派它上,疗效一般。

再来看看剂量拓展队列的战况。有18名患者携带EGFR突变、合并脑转移,从来没有吃过其他靶向药,直接吃AZD3759:脑转移的有效率为83%,疾病控制率为89%,其中1人是完全消失;颅外的有效率72%,控制率为94%——有效率70%-80%,控制率90%左右,这大概有点第三代靶向药的水平,只是对脑转移的控制率更牛逼。

此外,有18名患者入组时,合并脑膜转移(脑转移中最难治、生存期最短的一类),之前已经接受过其他靶向药治疗。18名病友中,有4人脑部病灶可评价,1人肿瘤缩小超过30%。对所有合并脑膜转移的病友,进行MRI直接评价脑膜转移的严重程度,4名患者客观有效,14名患者疾病稳定。

目前该药物正在张罗三期临床试验,期待早日上市。


参考文献:
[1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172.
[2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016 Mar;93:59-68. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.01.003
[3]Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-2600(17)30378-

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