BRCA2

患癌十分不幸，同时身患两种癌症则更加不幸。但如果这两种癌症还都处于早期，又可以说是不幸中的万幸。   美国新泽西州的护士Becky Dicker就是一个“万幸”的人，同时患有乳腺癌和胰腺癌，却都在早期发现。而她的“万幸”其实来自对肿瘤预防的重视。 Becky Dicker 生于“癌症家族”，主动预防癌症 Becky并非她家中第一个患癌的人，她的母亲、兄弟和叔叔都曾患过黑色素瘤。2010年时，Becky的姐姐又被诊断出早期乳腺癌，并在基因检测中发现了BRCA2突变，这才揭开了家里多人患癌的谜团。而Becky本人不幸也携带了BRCA2突变。 这一突变会大幅增加乳腺癌、卵巢癌，以及其它多种癌症的风险。好莱坞著名影星安吉丽娜朱莉就是因为发现了同系的BRCA1突变，主动预防性切除了自己的双侧乳腺和卵巢。 作为护士的Becky也做出了同样的选择，很快预防性切除了自己的卵巢，但预防性切除乳腺的手术却因为种种事情耽搁下来。不过Becky也因此参加了BRCA2乳腺癌筛查监测计划，每半年交替进行一次乳腺x光检查和乳腺MRI检查，12年来一切安好。 筛出乳癌，带出胰癌 时间来到2021年，在3月的一次例行乳腺MRI检查中，Becky的右侧乳腺被发现有一个肿块，后被确诊为导管原位癌。Becky对此并不震惊，只是为自己没能在发生乳腺癌前预防性切除乳腺感到有些失望。 很快，Becky决定在切除乳房后进行腹壁下动脉穿支重建术（利用腹部组织皮瓣重建乳房），并为此专门做了腹部增强CT，以确定使用哪根动脉来做重建，然而检查中却发现了另一个异常：Becky的胰头在增强CT中很亮，表明血流正常，但胰体和胰尾却是光滑黑暗的。 腹壁下动脉穿支重建术 为了以防万一，Becky又去拜访了一位胰腺癌专家，经内镜超声诊断为早期胰腺癌。在专家建议下，Becky接受了“三明治疗法”，先进行7轮化疗，然后手术切除了部分胰腺和脾脏，术后继续辅助化疗。 十分幸运的是，Becky的乳腺癌也在化疗中被同时消灭了。到2022年初，Becky从胰腺癌的手术和治疗中恢复过来，她决定立即进行乳腺的预防性切除和再造，把藏在体内多年的“定时炸弹”拆除。 后  记   到目前为止，Becky体内没有任何癌症的迹象，依然处于缓解状态。她十分感谢医疗团队帮她渡过难关，也将始终警惕下一个癌症的到来。 同时，作为一名医务工作者，Becky也希望能提高人们对癌症预防和早筛益处的认识，把救了自己两次的好运传递给更多人，让更多人明白在早期诊断的乳腺癌或胰腺癌并不意味着死刑。     参考文献： [1]. https://www.cancer.net/blog/2023-12/how-early-cancer-detection-and-diagnosis-saved-my-life-twice-survivors-story    

奥拉帕尼——癌症患者的希望故事 1995 年，伦敦癌症研究所的研究人员发现了乳腺癌易感基因 BRCA2。这一发现帮助家庭通过基因检测评估他们的癌症风险，使他们能够受到密切监测或采取预防措施。   发表于 2023 年 4 月 11 日， 作者：Sarah Lothian 和 Julia Bakker   图片：苏文森特和她的孙子们。学分：苏文森特 在此后的几十年里，对这些癌症的潜在生物学进行了艰苦的科学研究——其中大部分是在我们 ICR 的实验室进行的 ——揭示了它们的致命弱点，并导致了一种名为奥拉帕尼的精准药物的开发。 今天，对于许多患有与遗传性 BRCA1 和 BRCA2 基因相关的癌症的人来说，奥拉帕尼是一种有效的治疗方法。 在这里，患者分享药物如何影响他们的生活。 图片：安妮和她的孩子们在湖区。学分：安妮·贝克 “它给了我很多安慰和希望” 42 岁的安妮·贝克与丈夫菲尔、12 岁的女儿丽兹和 10 岁的儿子帕特里克住在伦敦布罗克利。她于 2020 年 7 月被诊断出患有早期乳腺癌，在检查显示癌症已经扩散到淋巴结后接受了化疗。 在治疗期间，她发现自己的 BRCA2 基因发生了突变。 “我在 2021 年 2 月进行了乳房切除术。淋巴结中仍有一些癌症，所以我进行了另一次手术，之后没有发现进一步的癌症。然后我接受了放射治疗并开始接受激素治疗。” 早期发现乳腺癌是非常有效的，大多数人将长期保持无癌状态。但具有遗传性 BRCA1 或 BRCA2 突变的人癌症复发的风险更大。 图：安妮和她的儿子。学分：安妮·贝克 精准治疗 对于这些患者，奥拉帕尼提供了一种针对 BRCA1 和 […]

随着抗癌靶向药的上市和纳入医保，肿瘤基因检测越来越火热。可很多人还是不知道是否应该做乳腺癌基因检测，做了之后该怎么办。 乳腺癌常见的基因检测有哪些？ 目前已知的乳腺癌风险基因达180余种，最著名的是BRCA1和BRCA2，占乳腺癌患者的15%，据研究报道，中国人群携带BRCA1和BRCA2突变携带者在79岁患乳腺癌的风险均高于35%[1]。 这两个基因在我们每个人身体中都会表达，它们属于抑癌基因。发生突变后，会导致正常细胞组织的功能紊乱，引发癌症。 此外，其他主要的风险基因还有TP53、CDH1、PTEN、CHEK2、ATM等。 目前公认的乳腺癌基因检测有美国开发的21基因检测（Oncotype DX）和欧洲开发的70基因检测（MammaPrint）。 21基因检测主要针对雌激素受体（ER）阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。包括16个肿瘤基因和5个参考基因。 70基因检测针对淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者。 8个基因与乳腺癌紧密相关 2021年1月份发表在新英格兰杂志的两项研究[2, 3]确立了与乳腺癌相关的关键风险基因。 剑桥大学的研究对乳腺癌相关的34个潜在风险基因进行了检测。研究了欧洲和亚洲共25个国家的11.3万名女性，其中女性乳腺癌患者约6万人，健康对照女性约5.3万人。 研究表明ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的截短变异与乳腺癌整体风险相关。BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D基因的截短变异与ER阴性癌症风险增加有关。 而Mayo Clinic团队对28个癌症易感基因的遗传性致病变异进行了评估，对每个基因的致病变异与乳腺癌风险之间的关联做了深入研究。研究人群包括约3.2万名乳腺癌女性患者和3.2万名健康对照女性。 最终确定了12个基因的致病变异与乳腺癌风险相关，其中BRCA1和BRCA2基因的致病变异会引起乳腺癌高风险。   两项研究中8个基因BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、ATM和CHEK2都被确定为与乳腺癌风险显著关联的基因。而其他风险基因并不增加患病风险。 这两项研究有助于我们了解与乳腺癌风险增加相关的关键基因，并对乳腺癌基因检测做出更合理的选择。 乳腺癌检测，基因越多越好？ 乳腺癌风险基因100多种，并不是检测的基因越多越好。选择做哪些检测要根据临床效力进行判断。 虽然很多基因与乳腺癌有关联，但有些在患者中有较高的解释度，例如BRCA1和BRCA2。还有一些基因在乳腺癌患者中很少检出，且基因突变的致病性尚不明确，缺乏临床有效性。 如果检测出意义不明的变异，不仅无法解释病因，还会给患者和医生造成困扰。此外，肿瘤基因检测跟药物靶点相联系。 除了临床有效性，我们还要考虑临床有用性。 有些基因的突变位点虽然与乳腺癌关联密切，但目前缺乏有效的治疗手段，当基因检测产品覆盖足够靶点基因后，再增加基因未必能提供更多的靶向药指导。 因此，要根据实际需要，从临床有效性、临床有用性以及患者的自身情况考虑。 哪些人需做乳腺癌基因检测？ 美国在2019年发布的最新指南指出，需要根据以下3点来选择是否做基因检测。 自己曾经患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 家族中有人患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 祖辈有携带BRCA1或BRCA2基因突变。 如果存在以上情况，要及时与医生沟通，由医生进行家族风险评估。如果评估结果提示高风险，应咨询专业的遗传咨询师，根据咨询结果决定是否做基因检测。 如果自己没有患过上述癌症，也没有家族史，祖辈也没有检出过BRCA1或BRCA2基因突变，就不需要做BRCA基因检测。 参考文献 1. 中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会, et al., 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版). 中国癌症杂志, 2018. 28(10): p. 787-800. 2. Dorling, L., et al., Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More […]

今天的文章，我们先不谈肿瘤，谈谈好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。 朱莉算是好莱坞影星中最为闪耀的天后，也是很多人心目中实质名归的女神。《沉睡魔咒》《吉娅》《史密斯夫妇》，朱莉的荧幕形象堪称完美。 而在荧幕背后，朱莉自身同样带有光环：她被评为美国百位女性社会活动家之一，也是赫赫有名的慈善影星。 关于朱莉，除了电影以外，她的另一个事迹也广为人知： 由于携带遗传性BRCA1基因突变，朱莉选择在37岁及39岁时分别预防性切除了双侧乳房及双侧卵巢、输卵管。 之所以做出这个选择，正是由于BRCA1这个基因的突变。作为肿瘤抑制基因，当BRCA1和BRCA2正常工作时，它们可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞，防止癌症的发生。 但是当这两个基因突变后，正常的功能丧失，机体发生癌症的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%，年纪轻轻就会得乳腺癌；卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。 根据基因检测结果，医生判断朱莉罹患乳腺癌的概率高达87%，卵巢癌概率也达50%。 不止是乳腺癌、卵巢癌，携带BRCA突变的人也还会有几率出现诸如前列腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑胶质瘤等癌种。我们今天介绍的药物，就要从BRCA基因突变说起。 通常来说，癌症被我们称为“老年病”，但近些年来，越来越多的年轻人和正当壮年的人群发现罹患癌症，这固然与越来越多的工作，越来越大的压力相关，但基因作为控制我们生老病死的关键物质，也在其中扮演了重要的角色。例如，我们刚刚说到的BRCA基因突变。 对于携带BRCA突变的人群而言，罹患癌症似乎成为了一件大概率的事件，而伴有BRCA突变的相关癌症，恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言，可以说是个非常糟糕的消息。 所幸，随着医学研究的进展，一个个致病基因被我们揪出来，并对应的开发出了药物，例如EGFR突变、ALK突变等等，被抓住弱点的癌细胞在靶向药面前一败涂地。 幸运的是，这一次终于轮到BRCA突变了！而且在临床中，药物疗效可谓格外优秀。   临床数据   1：奥拉帕尼的III期临床试验（SOLO-2）结果表明，在295名BRCA突变卵巢癌患者中，服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月，而安慰剂只有5.5个月。于是，奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。 2：奥拉帕尼的另一个III期临床试验（OlympiAD）结果显示，接受奥拉帕尼的205名患者中约有60％的患者肿瘤缩小，而接受化疗的患者中有29％患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42％。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月，化疗组为4.2个月。基于这个结果，FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。 3：鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果，130名BRCA突变卵巢癌患者中，服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据，FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。 这些神奇的药，都属于PARP抑制剂，为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效？ 其实PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了99.9999%以上的突变都能被顺利修复，不然后果严重。 但有些人由于先天原因（遗传），BRCA失去活性，修复能力下降，导致突变快速积累，这对癌细胞来说是“优势”。 但另一方面，也是“劣势”，因为已经没有了BRCA，再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致细胞极度混乱而死亡，即使癌细胞也不例外。 这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。 现在，瑛派药业已经在中国启动PARP抑制剂IMP4297针对BRCA突变患者的临床研究，并且是免费的！ IMP4297是一种高活性的小分子PARP抑制剂。IMP4297在小鼠模型上抑制肿瘤生长，不仅活性更高，且药效更好。I期临床数据初步显示，IMP4297对BRCA 突变的肿瘤患者在较低剂量时都有明显药效，剂量较大时也耐受性良好。目前入组的都是较高剂量，可能让BRCA突变患者受益。   咚咚提醒   1：IMP4297目前正在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。 2：如已经身患癌症（只要是实体瘤，肺癌、膀胱癌都行），通过血液或肿瘤组织，在基因检测中发现有BRCA致病突变，并想了解IMP4297药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫（微信号：dongdonglczm），具体事宜可向招募助手进行咨询。     参考材料： [1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html [2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf [3]http://clovisoncology.com/files/Rucaparib_JLedermann_Oral_ESGO2017.pdf [4]Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent […]

2015年秋天，一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后，Broman经过在网上查找的讯息，决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样，Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是，在非常短的时间里，Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹：“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后，肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变，能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变，尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代，对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意，肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序，并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变（即胚系突变），会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是，Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件（即体细胞突变）。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力，而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感，因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂，这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后，Broman经历了脱发，外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应，除此之外，Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂，用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍：“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以，Broman停止了化疗，开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗，CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹，血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利，只要它能够控制肿瘤，反正副作用很小。 Broman表示：“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了，我感觉非常好，我很健康，每天走12英里，一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行，还去了他出生的地方以色列。 医生们说，Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中，通过检测靶向患者肿瘤的分子特征，获得明显受益甚至“完全治愈”。   参考资料： www.dana-farber.org/insight

BRCA2缺陷已知会增加乳腺癌、卵巢癌风险，一项新研究发现，肺癌和特定BRCA2基因缺陷之间有一个以前未知的联系，携带BRCA2基因缺陷的吸烟者在他们的一生中，有四分之一的机会会患上肺癌。