ck增高

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变基因之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗能显著改善晚期NSCLC患者的生存获益。但关注疗效的同时，安全性不容忽视。尽管肌酸激酶（CK）增高在大多数EGFR-TKI中并不常见，但其危害严重，临床需要引起高度重视。 01 CK增高可能意味着较严重的心肌损伤/坏死，以及各种肌病/肌肉损伤，脑部疾病/脑损伤 CK又称肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌与心肌，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。主要功能是催化肌酸与ATP之间高能磷酸键的可逆性转移，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源[1]。 病理性血清CK水平增高，一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。临床上如各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等，甚至重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次，各种肌病或肌肉损伤如进行性肌营养不良、重症肌无力、多发性肌炎、横纹肌溶解症等，以及全身性惊厥、癫痫大发作等持续肌肉痉挛状态，均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM显著增高。还有各种脑部疾病与脑损伤，包括急性脑炎、脑膜炎、脑出血、脑血管疾病等，血清CK与脑型同工酶CK-BB常常同时增高[1]（图1）。 总体而言，当患者出现CK增高时，可能提示危及生命状况的严重症状，若患者同时出现胸痛或胸闷、意识混乱或丧失（即使是短暂的）、呼吸困难、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身体一侧突然无力或麻木、视力丧失或视力改变等严重症状时，应立即就医[2]。 图1. CK增高伴发的严重威胁生命的症状 02 CK增高在EGFR-TKI治疗中现高比例报道，临床应加以重视 在不同突变类型NSCLC的治疗中，CK增高是间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）常见的副反应之一，也是造成药物减量甚至停药，影响患者生活质量及预后的重要原因。而EGFR-TKI相关研究报道总体较少，其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]报告CK增高发生率较高，在APOLLO研究中CK增高的总发生率为19.6%，≥3级发生率为6.9%，并且CK增高是最常见的≥3级不良反应。而在AENEAS研究中CK增高的总发生率更是高达35.5%，≥3级发生率为7.0%。鉴于CK增高可能是心脏病发作或其他严重疾病的信号，临床需要引起充分重视。 03 奥希替尼一线治疗开创患者长生存新局面，且未报道CK增高 EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，可以显著延长患者的无进展生存时间（PFS），既往无论是EGFR-TKI单药还是联合治疗的研究均未获得具有统计学意义的总生存期（OS）获益。奥希替尼作为目前唯一*获批一线治疗适应证的三代EGFR-TKI，在其关键性FLAURA Ⅲ期临床研究中，取得了令人瞩目的突破性成果，打破了EGFR-TKI只有PFS获益而没有OS获益的尴尬局面。 早在2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，FLAURA研究就已公布奥希替尼相比一代EGFR-TKI，其主要终点PFS具有显著获益（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57）[5]；并且在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA研究还公布了中国队列的PFS数据，相比一代EGFR-TKI的9.8个月，奥希替尼的PFS也有显著延长，达17.8个月（HR=0.56，95% CI：0.37-0.85）[6]。基于以上两项研究，奥希替尼分别获得FDA及中国针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证（图2）。 尽管PFS作为OS的替代终点，越来越多地被设计为研究的主要终点以及新药上市审批的评价标准，但OS获益仍被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。因此，奥希替尼的OS获益依旧是研究者执着追求的目标。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的FLAURA研究[7]成果不负众望。结果表明，相比一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，奥希替尼的中位OS显著延长，为38.6个月（HR=0.80，95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046），疾病死亡风险降低20.0%。至此，奥希替尼成为迄今为止首个在PFS和OS均有显著获益的EGFR-TKI。 在安全性方面，不管是治疗1年、2年，甚至长达3年仍在研究阶段的患者中，奥希替尼组的患者比例都更高。其中，治疗3年仍在研究阶段的奥希替尼组患者比例高达28%，而对照组仅9%。尽管奥希替尼药物暴露时间更长，但其安全性良好，且未报道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者报告结局[8]显示，奥希替尼组的生活质量评分均得到显著改善，对认知功能的改善更是具有统计学意义。 图2. FLAURA研究中患者仍在研究治疗阶段的情况 值得一提的是，2020年ESMO公布的FLAURA中国队列研究成果[9]， OS延长7.4个月，与全球研究获益趋势一致，为奥希替尼更多的造福中国患者增添了有力证据。并且从安全性角度来讲，在不良事件的性质和严重程度方面，奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果，且同样未见CK增高的不良事件报道（图3）。 图3. FLAURA中国队列研究PFS及OS获益结果 总 结 奥希替尼一线治疗能有效延长患者生存，CK增高未见报道，安全性良好，能有效保障患者的生活质量，是晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选。   参考文献 [1].汪翼. 肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J]. 中国实用儿科杂志, 2009, 024(006):494-496. [2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain. [3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu. [4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line […]