FGL1

9月20日，BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，有望成为第一个上市的LAG-3抗体，开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在有效率较低的缺点。为此，有人提出了“免疫治疗2.0”的概念，希望发现新的免疫治疗方法，让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点，它主要表达在活化的免疫细胞上，与PD-1类似，也是个免疫检查点分子，具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中，LAG-3都与较差的预后相关。 不过，针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了，他找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 陈列平团队还发现，LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1，在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中，FGL1表达高的患者明显疗效更差，生存期更短。不久前，MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ 在今年的ASCO大会上，BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果，共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗： ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，1年无进展生存率47.7%； ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期4.6个月，1年无进展生存率36.0%； ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过，LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献： [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]