FGL1蛋白

9月20日，BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，有望成为第一个上市的LAG-3抗体，开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在有效率较低的缺点。为此，有人提出了“免疫治疗2.0”的概念，希望发现新的免疫治疗方法，让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点，它主要表达在活化的免疫细胞上，与PD-1类似，也是个免疫检查点分子，具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中，LAG-3都与较差的预后相关。 不过，针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了，他找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 陈列平团队还发现，LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1，在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中，FGL1表达高的患者明显疗效更差，生存期更短。不久前，MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ 在今年的ASCO大会上，BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果，共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗： ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，1年无进展生存率47.7%； ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期4.6个月，1年无进展生存率36.0%； ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过，LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献： [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]

不久前，靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败，在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一，M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。 不过近日，BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3]，又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。 这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示，relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期，增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议，不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用，也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中，陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4]，也是一个免疫检查点分子，可以抑制CD8+ T细胞的激活[5]，还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 陈列平教授   但很长时间以来，人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年，陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA，并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下，FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织，而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织，都出现了FGL1表达的上调。 Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路！ 而且，陈列平团队还发现，lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，FGL1表达水平高的患者明显疗效更差，生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。 FGL1表达水平高的患者，接受PD-1治疗的效果较差 随后的小鼠试验也证明了这一点，同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果，小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少。 同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好 再加上RELATIVITY-047试验的初步结果，lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab，相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期，lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。 除了lag-3，近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展，可以一起来复习一下： ○ PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗，对多种实体瘤有奇效，还可逆转PD-1耐药（双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要）。 ○ 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法，在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果，目前已临近上市（乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市）。 ○ PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合，在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中，分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率，PD-1耐药肾癌的控制率达91%（王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段）。 参考文献： [1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html [2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html [3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx [4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European […]