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要点提示 Lancet Oncol：ICARIA-MM研究公布新数据！伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案具有持续的OS获益 JAMA Oncol：前列腺癌树突状疫苗DCVAC/PCa无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS 新药：两款T细胞疗法获FDA孤儿药资格 新药：PD-L1/CTLA-4双抗KN046在华启动III期临床试验 01 Lancet Oncol：ICARIA-MM研究公布新数据！伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案具有持续的OS获益 ICARIA-MM研究初期分析显示，在中位随访11.6个月后，伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松可显著提高复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的无进展生存期（PFS），伊沙妥昔单抗组的PFS为11.5个月，对照组为6.5个月（HR=0.596，95%CI：0.44-0.81，p=0.001）。该研究推动了美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年3月批准伊沙妥昔单抗上市，与泊马度胺和地塞米松联合治疗R/R MM。近日，研究团队在THE LANCET Oncology上发表了最新的ICARIA-MM研究的总生存期（OS）分析结果，进一步评估了伊沙妥昔单抗在R/R MM中的治疗地位。   研究发表截图 该研究为一项国际性、随机、开放标签、多中心的III期临床研究，在24个国家的102家医院中开展。纳入研究的R/R MM患者至少接受过两种包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂的前期疗法治疗。入组患者以1：1的比例随机分配至伊沙妥昔单抗组（伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松）或对照组（泊马度胺/地塞米松）。伊沙妥昔单抗组的患者接受每周一次10mg/kg伊沙妥昔单抗静脉注射（每周期的第1、8、15、22天），完成4次伊沙妥昔单抗输注后，患者将接受每2周1次10mg/kg的伊沙妥昔单抗静脉注射（每个治疗周期的第1、15天）。主要研究终点是OS。 共有307名患者入组并接受随机分配：154名被分配到伊沙妥昔单抗组，153名被分配到对照组，中位随访时长为35.3个月。伊沙妥昔单抗组的中位OS为24.6个月，对照组为17.7个月（HR=0.76，95%CI：0.57-1.01，单侧p=0.028）。伊沙妥昔单抗组中最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少（50%）、肺炎（23%）和血小板减少（13%）。 该研究表明，伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松方案在R/R MM中具有持续的OS获益，是接受来那度胺和蛋白酶体抑制剂后复发或难治的多发性骨髓瘤的新一代标准治疗。 02 JAMA Oncol：前列腺癌树突状疫苗DCVAC/PCa无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS 树突状疫苗（DCVAV）是一种个体化活性细胞免疫疗法，通过将树突细胞与裂解死亡后的患者自体癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突细胞获得识别癌细胞的能力，并经过体外扩增后输回患者体内进行治疗。近日，JAMA Oncology发表了VIABLE研究，评估了前列腺癌DCVAC（DCVAC/PCa）联合多西他赛/泼尼松治疗、DCVAC/PCa维持治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌中的疗效和安全性。   研究发表截图 该研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，于2014年6月至2017年17月纳入了来自美国及欧洲177个中心的1182名患者。纳入患者以2：1的比例随机分配至DCVAC/PCa组和对照组。DCVAC/PCa组的患者接受DCVAC/PCa联合多西他赛/泼尼松治疗以及DCVAC/PCa维持治疗，对照组的患者接受安慰剂联合多西他赛/泼尼松治疗。该研究的主要终点是OS。 入组的1182名患者中，787名患者被分配至DCVAC/PCa组，395名患者被分配至对照组。入组患者的中位年龄为68岁（46-89岁）。研究结果显示，DCVAC/PCa组的OS（中位OS=23.9个月，95%CI：21.6-25.3）与对照组（中位OS=24.3个月，95%CI：22.6-26.0）无统计学差异（HR=1.04，95%CI：0.90-1.21，p=0.6）。DCVAC/PCa组中9.2%的患者、对照组中12.7%的患者在治疗期间出现不良事件。DCVAC/PCa组中最常见的不良事件为疲劳（36.2%）、脱发（29.6%）、以及腹泻（27.5%）。 该研究表明，DCVAC/PCa联合多西他赛/泼尼松治疗、DCVAC/PCa维持治疗的耐受性良好，但无法延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS。 03 新药：两款T细胞疗法获FDA孤儿药资格 2月8日，优瑞科生物（Eureka Therapeutics）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予在研T细胞疗法ET140203和ECT204治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药资格。这两款T细胞候选产品均基于其专有ARTEMIS技术平台开发，靶向特异性肝癌抗原。 ET140203的治疗过程通过采集患者的T细胞，对其进行工程化处理，使得T细胞表达的受体靶向肝癌细胞上表达的甲胎蛋白（AFP）-肽/HLA-A2复合物，再回输至患者体内。该疗法目前正在两项开放标签、剂量递增、多中心的I/II期临床试验中进行评估：一项在AFP阳性的HCC成人患者中开展，另一项在AFP阳性且患有复发性/难治性肝母细胞瘤（HB）、未另行指定的肝细胞肿瘤（HCN-NOS）和HCC的儿科患者中开展。ECT204靶向肝癌细胞上表达的GPC3。GPC3存在于超过70%的HCC细胞上，是一种有前景的HCC抗原。ECT204 T目前正在一项I/II期临床试验中接受评估，用于治疗GPC3阳性的HCC成人患者。 04 新药：PD-L1/CTLA-4双抗KN046在华启动III期临床试验 近日，康宁杰瑞生物制药旗下的KN046 III期临床试验KN046-303已完成首例患者给药，用于治疗晚期胰腺导管腺癌。 KN046是其自主研发的全球性首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，同时靶向具有明显结构差异的PD-L1及CTLA-4，可改变肿瘤微环境的定位，减少脱靶导致的药物不良反应。KN046目前在中、美、澳已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞状细胞癌等10余种肿瘤的近20个不同阶段临床试验。 参考文献： 1.Richardson PG, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone […]

文章来源：基因药物汇   “双抗”即双特异性抗体，是一类能够同时作用于两个靶点的药物。在靶向治疗中，越来越多的“双抗”甚至“多抗”药物异军突击，包括著名的9靶点“神药”卡博替尼，以及经典的“治愈系”广谱抗癌药恩曲替尼在内，许多多靶点的药物发挥出了单靶点药物难以达到的疗效。 在免疫药物当中，同样有一部分免疫检查点抑制剂能够同时作用于两个免疫检查点。这些免疫药物被称为“第二代”的免疫检查点抑制剂，许多研究都已经明确地证实，其疗效远远超过了单靶点的药物治疗方案，不良反应又远远少于两药联合的方案的既往数据！ “孤儿药”、“快速通道”，“双抗”的潜力备受瞩目！ 在疗效与不良事件两个方面显著的进步，使双特异性抗体受到了医学界的重点关注。“孤儿药”、“快速通道”，各类头衔与优待纷至沓来，帮助这支“新战队”快速进入抗癌的“战场”。 01 KN046：已获孤儿药资格，覆盖10余个癌种！ KN046是一款由我国企业自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。 即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN046的诞生自然收到了广泛的关注。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。 01 疾病控制率82.1%，无进展生存7.3个月！ 根据最近一次世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，研究中共纳入63例患者，分为A（30例）、B（33例）两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。 截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%；B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。 患者的中位无进展生存期为3.7个月；3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4％、86.9%和81.0%。 在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。 与前期公开的、KN046治疗曾接受过免疫治疗且疾病持续进展的患者的疗效数据相比，此项试验中纳入的、曾接受过化疗的患者，明显从KN046治疗中获益更多，整体生存期更长。 02 疾病控制率52.0%，无进展生存期2.69个月 根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位无进展生存期2.69个月；3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%；6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。 02 AK104：已获快速通道资格 而KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。 01 缓解率：47.6% vs 11.9%~36.4% 在不久前刚结束的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合（纳武单抗+伊匹木单抗）的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%（PD-L1阳性患者）。 02 不良事件：12.9% vs 37.0% 在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。 目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募国内患者。 03 M7824：具有广谱抗癌潜力，多中心临床试验进行中 国际范围内，针对双特异性抗体药物的研究同样丰富。Bintrafusp alfa（代号M7824）是一款由默克公司研发的双功能抗体蛋白，能够同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点。 临床前研究已经证实，PD-L1和TGFβ途径之间存在一定的互补的相互作用。这意味着，与PD-L1和CTLA-4等组合相似，PD-L1和TGFβ这对组合也有潜力成为一对全新的免疫治疗“搭档”。 目前，M7824治疗最大样本的研究来自非小细胞肺癌领域。Ⅰ期NCT02517398试验中纳入了80例晚期经治的非小细胞肺癌患者，治疗结果显示，所有亚组患者的整体缓解率为21.3%。 其中，500 mg剂量组患者的整体缓解率为17.5%，1200 mg剂量组的患者整体缓解率为25.0%；而在1200 mg剂量组中，PD-L1表达阳性的患者整体缓解率为36.0%；在PD-L1表达水平≥80%的患者亚组中，患者的整体缓解率更是达到了85.7%！ 此外，M7824还展现出了出色的广谱抗癌潜力，在包括腺样囊性癌、肛门癌、支气管肺鳞癌、子宫颈癌、脊索瘤、结直肠癌、胰腺癌及小肠癌等多个实体瘤的治疗当中同样展现出了良好的潜力。 其中的这一例宫颈癌患者，更是达到了完全缓解！ 有趣的是，完全缓解的子宫颈癌和部分缓解的肛门癌均为HPV阳性的患者，而部分缓解的胰腺癌患者普遍存在错配修复缺陷（HRD）。 目前为止，M7824还是一款“初出茅庐”的新药，正在进行各类临床试验，逐渐扩展适应症。包括美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧洲、韩国、日本等多个国家与地区都已经开展了M7824的临床试验项目，验证在各类癌症以及患者人群当中M7824的治疗效果。近期，中国中心的临床试验也已经开启，正在招募患者。 双靶点免疫药物，再掀免疫治疗热潮！ […]