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一线治疗没做到的事情,维持治疗竟然做得很好?能“杀退”癌王的方案还有这种!

一线治疗没做到的事情,维持治疗竟然做得很好?能“杀退”癌王的方案还有这种!

文章来源:药物基因汇     相信许多人都听闻过“BRCA”的“一代凶名”。 2013年,好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉,因家族中多人罹患癌症而选择在自己三十多岁的年纪进行了一次基因检测。检测的结果发现,她携带了一种会让她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别提升到87%和50%的基因突变——BRCA1。 而安吉丽娜·朱莉的选择让很多人震惊且难以理解,她先后接受了两次手术,彻底地切除了自己的双侧乳腺(保留乳房),以及卵巢和输卵管。 一时间,BRCA成了很多人心目中的“危险品”,甚至几乎要和癌症画上了等号。 ——但这个BRCA究竟是什么呢?   BRCA:一个为阻止癌症发生而兢兢业业的基因 和大家猜测的“危险”不同,正常的BRCA基因,它控制合成的蛋白质其实是用来阻止癌症发生的。对于人体来说真正危险的,是当它不能再正常工作的时候。 具有类似功能的基因被称为“抑癌基因”,它们掌管着细胞中DNA复制的“校对”岗位。当复制出了错时,这些抑癌基因会站出来拯救细胞——最常见的解决方案,要么纠正错误,要么把这个错误的细胞杀了。 BRCA1/2属于同源重组修复(HRR;“同源重组”是HR,后一个R是repair,即“修复”)相关基因这个大类,它们的纠正方法很温和。我们都知道DNA为双链结构,在复制的过程中如果其中一条链上的基因发生了错误,那么细胞就会启动HRR功能,从另一条没出问题的链上,把正确的基因复制过来。 图片来源:参考资料[2] BRCA1/2蛋白质在整个HRR过程中发挥了比较关键的地位,因此BRCA1/2的突变会导致细胞HRR功能障碍,即发生同源重组修复缺陷(HRD)这个状态。 但在HRR过程中发挥着关键作用的并不只有BRCA1/2,许多其它的相关基因突变也同样会导致HRD,就比如上图中提到的ATM、PALB2等等。 我们都知道BRCA1/2突变导致的癌症可以用PARP抑制剂来治疗,而且效果相当不错,那么因为其它基因的异常而导致了HRD的癌症患者,可以从PARP抑制剂治疗中获益吗? 大家跟小汇一起来看下面这个病例。 PALB2突变、胰腺癌,维持治疗6个月,肿瘤缩小42%![1] 既然前面提到了PALB2这个基因,那么小汇就为大家找一个PALB2基因突变患者的病例。这位患者60岁,男性,属于“凶名赫赫”的“癌王”转移性胰腺癌患者。 患者在经历了6个月的嗜睡、上腹隐痛以及足足20公斤的体重减少之后,才终于前往医院诊断。CT检查发现他的胰腺尾部有一个4.8 cm × 4.2 cm × 4.0 cm的超大肿块,紧挨着左侧肾上腺。且他的肝脏肿大足有20厘米,伴有双侧肝内转移,转移灶的最大径都在4厘米以上。 患者的免疫组化检测结果提示CK7、CK19阳性;全基因组检测提示PALB2突变(c.T2192G:p.L731X)——这是一种HRR相关基因,我们在前文中讲到过。 在确诊癌症前6个月,患者曾经被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病,且长期存在高血压病史,曾经在10年前接受过胃旁路手术。在家族史方面,他曾经有一位姐姐和一位姨妈被诊断为癌症,分别是扁桃体癌和胰腺癌。 一线治疗中,患者接受的是化疗联合方案mFOLFIRINOX(奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶)。患者共完成了11个周期的治疗,其中,治疗1个周期时患者因副作用降低了奥沙利铂和伊立替康的用量,治疗10个周期后出现了2级的周围神经病变(手部)以及嗜睡,且ECOG评分升高至1分(表示患者体力和活动能力下降了)。 停止化疗后,患者继续服用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗,300 mg,每日2次。截至病例发布时为止,患者的病灶在6个月内进一步缩小了整整42%。 一线治疗都没做到的事情,维持治疗竟然做得很好! 患者的体能评分(ECOG评分)也恢复到了0分,且没有出现任何并发症,完全恢复了正常的生活当中(甚至包括他曾经最爱的旅行!)。 (点击图片查看大图)左3图为开始使用奥拉帕利之前的放射学评估结果,右3图为接受奥拉帕利治疗6个月后的放射学评估结果。 HRD:PARP抑制剂的另一个适应症 越来越多的研究已经证实,奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂,在HRD患者的各线治疗中都能发挥非常出色的疗效。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果,HRD阳性的患者,接受一线维持治疗(就像前一个病例中的患者一样)的无进展生存期,显著长于HRD阴性的患者。 包括HRR相关基因突变但没有发展至HRD的患者(主要通过HRR检测发现),也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果,铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂(包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等)的治疗当中获益,患者的无进展生存期明显更长。 同样,Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实,PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。 而这样一个适应症的存在,有力地将PARP抑制剂的适应症从只占很小一部分的BRCA1/2突变,拓展成为了占到近半数患者的HRD。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例,根据现有统计学结果,存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%,其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说,对于HRD适应症的发掘,可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 这可是一个非常明显的提升啊! 越来越多的指南也将HRD检测纳入了指南当中。以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例,根据多项权威指南推荐,BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一;部分指南(中国专家共识)也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者,各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测,通常情况下不推荐检测同类项目;但如果患者既往接受的是BRCA检测,且结果为阴性,也可以考虑进行HRD检测,进一步进行评估。 而且现在以HRD为适应症的PARP抑制剂新药也越来越多了,许多临床试验也会专门分出“HRD但非BRCA1/2突变”患者组,来验证药物对于这特定的一部分患者的疗效。 不知道有多少患者被上面的数据说得“动心”了,想要尝试一下这个“HRD检测”、甚至是“HRR检测”?事实上,这些相关的检测也是存在“更适合”的人群的。 哪些患者更适合做HRD检测? 从目前市面上的产品来说,基础的BRCA检测是最多的,HRD和HRR检测比较少。也因此,相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测,究竟要不要再做一次HRD检测”,或“HRD检测比较贵,该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测?一次检测的价格并不便宜,这些额外花出去的钱真的值吗? 对此,小汇给各位患者的建议是,大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案,结合相关临床试验中得到的结果,并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前,几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种,换句话说,这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大,接受HRD检测,发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 […]

半夏
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