mobocertinib

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子，最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%，与经典突变患者的临床特征类似，常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。 然而，不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药，对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率（ORR）为0%，对二代TKI阿法替尼的ORR为11%，中位无进展生存期（PFS）小于2个月[4]。不过有研究显示，三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果，ORR为25%，中位PFS为9.7个月[5]。 与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似，EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳，有研究显示，总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月，EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]。 EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内，改变其蛋白构象，将α-C螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于TKI药物结合[7]。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用[8]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。 图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6] 然而，各国研究者并未停止探索，尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗，但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐，作为化疗失败后的二线治疗方案，分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]。 图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐 Amivantamab Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增，通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]。 I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中，独立评审委员会评估的ORR为40%，中位缓解持续时间为11.1个月，临床获益率（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者）为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型，Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月（95%CI 6.5-10.9个月），中位总生存期（OS）为22.8个月（95%CI 14.6-未达到）。安全性方面，39%的患者出现了≥3级不良反应，最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。 图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图 Mobocertinib Mobocertinib（TAK-788）是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI，在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变（包括20外显子插入突变）的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告，28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中，接受160mg/d的Mobocertinib治疗，ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%（范围：-100%至26.3%），中位PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6个月），因此，美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。 图4 Mobocertinib研究设计 正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性，中位既往治疗线数在PPP队列（接受过含铂治疗）和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%；中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月，EXCLAIM队列未达到；两队列的中位PFS均为7.3个月（95%CI 5.5-10.2个月）。安全性方面，≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（35%）、食欲下降（30%）、恶心（30%）和皮肤干燥（30%）[16]。 表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总 除了上述两种药物外，还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。 波齐替尼（Poziotinib） 波齐替尼是一种新型EGFR TKI，比一/二代TKI更小、更灵活，使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者，接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%，中位缓解持续时间为7.4个月（95%CI 3.7-9.7个月），中位PFS为4.1个月（95%CI […]

大约15%的白种人和近50%的亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变，EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可改善EGFR突变型晚期NSCLC患者的预后。目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物对EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins）疗效有限。几项临床前数据提示三代EGFR-TKI奥希替尼对 EGFR 20ins的NSCLC具有潜在疗效，然而，尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。近日，lung cancer一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机 I/II 期研究，以评估奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC 的疗效。   奥希替尼挑战最难突变20ins 疗效几何？ 2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFR ex20ins的NSCLC患者，其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了 80 mg 奥希替尼的有效性和安全性。 结果显示：在接受评估的12例患者中，7 例 (58.3%)病情稳定（SD），5 例 (41.7%)出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月，中位总生存期（OS）为 15.8 个月。有趣的是，探索性研究表明血浆奥希替尼浓度/体外IC 50比值与 PFS之间存在统计学上显着的正相关（R = 0.9912，P = 0.0001），提示奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC显示出浓度依赖性疗效。常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR 20ins突变 的NSCLC 患者中的临床活性有限。更高剂量的奥希替尼在EGFR ex20ins 阳性 NSCLC亚组中的潜在疗效。 虽然80mg/d的奥希替尼再EGFR20ins中的疗效有限，但是近年来，20ins的治疗也取得显著的进展。 amivantamab Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。 今年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 […]

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

现有的EGFR EXON 20插入突变靶向药物中，Amivantamab（JNJ-372）是唯一获批药物，Mobocertinib（TAK-788）已经申请上市，待批中，而CLN-081和DZD9008都是很有潜力的新药。 近日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，是一种口服、一流、不可逆的 EGFR TKI。 在本次2021年国际肺癌研究协会 (IASLC)世界肺癌大会期间公布数据结果来看。无论患者之前是否接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗Mobocertinib 均会显示出临床活性！ 根据  (NCT02716116) 1/2 期试验的队列研究结果。截止2020 年 11 月 1 日，试验中所有 3 个部分的所有 PPP（n = 114）。在这项包括剂量递增、扩展和扩展 (EXCLAIM) 队列3 部分组成的 1/2 期试验中，研究人员正在探索 mobocertinib 在铂类预处理有或没有 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的亚组NSCLC患者中，局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。 主要终点是根据 IRC 评估的 RECIST v1.1 标准确认的 ORR；次要结局指标是研究者评估的 ORR、IRC 评估的 DCR、缓解持续时间 (DOR) 和 PFS。还评估了总生存期 (OS)。所有接受至少 1 剂莫博替尼治疗的患者均可评估安全性。 试验第 […]

非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗可谓发展迅猛，日新月异。跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点，也是NSCLC治疗的风向标。NCCN 非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第六版。都有哪些更新要点？一起来学习一下吧。 EGFR是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主，后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。此次NCCN指南的更新内容主要针对EGFR 20Ins这一靶点。（其他靶点用药我们在V5版指南已经详细解读，大家可点击链接查看。 更新一：Mobocertinib（TAK788）作为EGFR20Ins晚期或转移性NSCLC(PS 0-2)患者全身治疗进展后治疗选择（2A级推荐）。与TAK788并列作为EGFR20Ins的药物是amivantamab-vmjw（JNJ-6732) 。 更新二：Mobocertinib进展后，增加了Amivantamab-vmjw和系统治疗作为后续推荐治疗（2A类推荐）。 更新三：amivantamab-vmiw治疗进展后，增加了Mobocertinib和其他系统治疗作为后续推荐治疗（2A类推荐）。 针对EGFR20Ins，NCCN推荐amivantamab和Mobocertinib两种药物，接下来我们一起来看看两种药物的疗效如何。 1.Amivantamab 2021年 5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。 FDA批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。 2.Mobocertinib 2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！ 获批基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 […]

一年一度医药行业的饕餮盛宴——美国癌症研究协会年会（AACR）如约而至