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EGFR的最后壁垒!奥希替尼向20ins发起挑战,能否成为第三位登顶者?

|2021年12月01日| 浏览:3390

大约15%的白种人和近50%的亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变,EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可改善EGFR突变型晚期NSCLC患者的预后。目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物对EGFR外显子20插入突变(EGFR 20ins)疗效有限。几项临床前数据提示三代EGFR-TKI奥希替尼对 EGFR 20ins的NSCLC具有潜在疗效,然而,尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。近日,lung cancer一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机 I/II 期研究,以评估奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC 的疗效。

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奥希替尼挑战最难突变20ins

疗效几何?

2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFR ex20ins的NSCLC患者,其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了 80 mg 奥希替尼的有效性和安全性。

结果显示:在接受评估的12例患者中,7 例 (58.3%)病情稳定(SD),5 例 (41.7%)出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月,中位总生存期(OS)为 15.8 个月。有趣的是,探索性研究表明血浆奥希替尼浓度/体外IC 50比值与 PFS之间存在统计学上显着的正相关(R = 0.9912,P = 0.0001),提示奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC显示出浓度依赖性疗效。常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR 20ins突变 的NSCLC 患者中的临床活性有限。更高剂量的奥希替尼在EGFR ex20ins 阳性 NSCLC亚组中的潜在疗效。

虽然80mg/d的奥希替尼再EGFR20ins中的疗效有限,但是近年来,20ins的治疗也取得显著的进展。

amivantamab

Amivantamab(JNJ-61186372)是靶向EGFR和cMet的双特异抗体,属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物,与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式(IgG1),抗体的一个Fab结合cMet靶点,另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产,并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合,经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体,且具有ADCC效应。

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今年5月,FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw,JNJ-6732) 上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果,该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者,疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量,体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。

中位随访9.7个月后, 客观缓解率(ORR)为40%,其中完全缓解率CR为4%,部分缓解率PR为36%,中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率(定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定)为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说,疗效非常有限,10%以下。目前,Amivantamab联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON(NCT04538664)正在进行,这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。

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进一步分析显示,ctDNA或具有一定的疗效预测作用,Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region(n=1)ORR高达100%;Near Loop (n=54) ORR为41%;Far Loop(n=8) ORR为25%。

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amivantamab在安全性方面基本可控,≥3级治疗相关不良反应发生率为16%,最常见的不良反应:皮疹,与输液有关的反应,指甲或脚趾甲周围的皮肤感染,肌肉和关节疼痛,呼吸急促,恶心,疲劳,小腿或手或面部肿胀,溃疡。口腔,咳嗽,便秘,呕吐和某些血液检查的变化。

mobocertinib

2021年9月16日,武田宣布,美FDA已加速批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Exkivity(mobocertinib,药物代号TAK-788)上市,用于治疗携带EGFR  20ins突变、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法,也是首款口服疗法。

Mobocertinib(TAK-788)是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂,用于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果,以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。


EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者,所有患者每天一次口服Mobocertinib (160mg)。

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研究的中位治疗时间为6.5个月,独立审查委员会(IRC)评估的ORR(cORR)为23%(22/96)、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期(PFS)为7.3个月。接受铂类药物预处理的(n=114)患者中,中位治疗时间为7个月,cORR为26%(30/114)、研究者评估的ORR为35%(40/114)、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性,且安全性可控。

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2019年,FDA授予mobocertinib孤儿药资质,用于治疗HER2突变或EGFR突变(包括外显子20插入突变)的肺癌。2020年4月27日,mobocertinib获得了FDA的突破性治疗认证,一年之后,授予快速审评,预期2021年10月批准。

20ins是EGFR靶点的最后堡垒,而amivantamab和mobocertinib在治疗20ins上展现了很好的临床疗效和应用前景。早在2020年9月29日,国家药监局CDE官网更新,将二者纳入突破性疗法栏目。相信在不久的将来,amivantamab和mobocertinib能在中国上市,造福更多中国患者!

 


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