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关注罕见突变!肺癌EGFR 20外显子插入突变新药盘点

|2022年05月24日| 浏览:889

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来,随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入,临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子,最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变(EGFR exon 20ins),约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%,与经典突变患者的临床特征类似,常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]

然而,不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感,EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药,对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率(ORR)为0%,对二代TKI阿法替尼的ORR为11%,中位无进展生存期(PFS)小于2个月[4]。不过有研究显示,三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果,ORR为25%,中位PFS为9.7个月[5]

与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似,EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳,有研究显示,总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月,EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]
EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性,但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内,改变其蛋白构象,将α-C螺旋推入药物结合口袋,磷酸结合环P-loop也被推入口袋中,两个催化活性中心被刚性结构闭锁,不利于TKI药物结合[7]。不仅如此,同ATP结合的亲和力方面,EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似,这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄,在临床应用中更易产生副作用[8]这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。

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图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6]
然而,各国研究者并未停止探索,尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗,但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐,作为化疗失败后的二线治疗方案,分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]

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图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐
Amivantamab
Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体,是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增,通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]
I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中,独立评审委员会评估的ORR为40%,中位缓解持续时间为11.1个月,临床获益率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者)为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型,Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月(95%CI 6.5-10.9个月),中位总生存期(OS)为22.8个月(95%CI 14.6-未达到)。安全性方面,39%的患者出现了≥3级不良反应,最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]

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图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图
Mobocertinib
Mobocertinib(TAK-788)是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI,在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变(包括20外显子插入突变)的抑制活性,同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告,28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中,接受160mg/d的Mobocertinib治疗,ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%(范围:-100%至26.3%),中位PFS为7.3个月(95%CI 4.4-15.6个月),因此,美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]

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图4 Mobocertinib研究设计
正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性,中位既往治疗线数在PPP队列(接受过含铂治疗)和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%;中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月,EXCLAIM队列未达到;两队列的中位PFS均为7.3个月(95%CI 5.5-10.2个月)。安全性方面,≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(35%)、食欲下降(30%)、恶心(30%)和皮肤干燥(30%)[16]
表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总

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除了上述两种药物外,还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。
波齐替尼(Poziotinib)
波齐替尼是一种新型EGFR TKI,比一/二代TKI更小、更灵活,使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者,接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%,中位缓解持续时间为7.4个月(95%CI 3.7-9.7个月),中位PFS为4.1个月(95%CI 3.7-5.5个月)。最常见的≥3级治疗相关不良事件是皮疹(28%)、腹泻(26%)、口腔炎(9%)和甲沟炎(6%)[17]
表2 波齐替尼疗效数据汇总

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此外,有数个药物正在研究中,包括hsp90抑制剂AUY922、小分子TKI CLN-081、Tarloxotinib、BDTX-189均在临床研究中,期待后续数据的报道,为EGFR exon 20ins患者带来更多获益。

参考文献:

[1]Sabari JK,Heymach JV,Sandy B.Hitting the Right Spot:Advances in the Treatment of NSCLC With Uncommon EGFR Mutations.J Natl Compr Canc Netw.2021;19(Suppl_2):S1-S11.doi:10.6004/jnccn.2021.0200.

[2]Oxnard GR,Lo PC,Nishino M,et al.Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions.J Thorac Oncol.2013;8(2):179-84.doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18.

[3]Kobayashi Y,Mitsudomi T.Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal:Perspectives for individualized treatment strategy.Cancer Sci.2016;107(9):1179-86.doi:10.1111/cas.12996.

[4]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.

[5]Piotrowska Z,Wang Y,Sequist LV,et al.ECOG-ACRIN 5162:a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[abstract].J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9513.

[6]Wang J,Wang B,Chu H,Yao Y.Intrinsic resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer with activating EGFR mutations.Onco Targets Ther.2016;9:3711-26.doi:10.2147/OTT.S106399.

[7]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.

[8]Vasconcelos PENS,Kobayashi IS,Kobayashi SS,Costa DB.Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations.JTO Clin Res Rep.2021;2(3):100105.doi:10.1016/j.jtocrr.2020.100105.

[9]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.

[10]Yun J,Lee SH,Kim SY,et al.Antitumor Activity of Amivantamab(JNJ-61186372),an EGFR-MET Bispecific Antibody,in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC.Cancer Discov.2020;10(8):1194-1209.doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0116.

[11]Vijayaraghavan S,Lipfert L,Chevalier K,et al.Amivantamab(JNJ-61186372),an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody,Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis.Mol Cancer Ther.2020;19(10):2044-2056.doi:10.1158/1535-7163.

[12]Sabari JK et al.,Amivantamab in post-platinum EGFR exon 20 insertion mutation non-small cell lung cancer.J Thorac Oncol 2021;16(3):S108-S109.

[13]Doebele X,Riely GJ,Spira K,et al.First report of safety,PK,and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788(AP32788)in non-small cell lung cancer[abstract].J Clin Oncol 2018;36(Suppl):Abstract 9015.

[14]Neal J et al.,Safety,PK,and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 in NSCLC.J Thorac Oncol 2018;13(10):S599.

[15]Janne PA,Neal JW,Camidge DR,et al.Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[abstract].J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 9007.

[16]Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.

[17]Le X,Goldman JW,Clarke JM,et al.Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients[abstract].J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9514.

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