NKTR-214

1+1＞2

三联组合方案旨在利用多种作用机制更好地对抗胰腺癌

NKTR-214和entinostat联合使用，治疗用过抗PD-1药物的黑色素瘤患者

在今年的ASCO年会上，有一个万众瞩目的明星抗癌药，代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜，大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，给无数癌症患者带来希望。 不料，它却带来了不少惊吓。 说起NKTR-214，还得先说PD-1。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1抗体也有一个明显的缺陷： 有效率偏低：PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效！ 因此，全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 NKTR-214就是这么一个“潜力股”。   NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药   其实，NKTR-214并不神秘，它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2（简称IL-2）。 IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%，能使近10%-15%的患者活过5年，这个疗效真的很不错了。不过，由于临床使用的剂量很高，IL-2的副作用很大，比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。 所以，巨大的副作用限制了IL-2的使用，多数临床医生并不敢轻易碰它。 最近几年，科学家们发现：在正常的IL-2分子上面添加化学修饰，可以维持IL-2的效果，同时降低使用浓度，也降低副作用。 于是，NKTR-214就诞生了：在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的药物（下图左侧紫色）；神奇的是，给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色）。 所以，NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。   争议中前进：NKTR-214联合PD-1，前途未卜   2017年11月，在美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注：一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。 2018年2月，BMS公司花费36亿美金的天价，买下了NKTR-214的部分权益，并同时打算开启针对超过20种癌症，总计超过15000人的史上最大规模临床试验。 可以说，惊艳的亮相+巨头注资，让大家对NKTR-214充满了期待。 2018年6月3号，ASCO年会上，NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据：针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌，有效率分别是50%/46%/60%。   黑色素瘤：有效率50% 一共招募了28位晚期黑色素瘤患者， 14位患者肿瘤明显缩小，有效率50%；20位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率71%。注意，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，免疫治疗起效慢，有效率后续还有可能提高。 肾癌：有效率46%，偏爱PD-L1阴性患者 招募26位肾癌患者，12位患者肿瘤明显缩小，有效率46%；20位患者肿瘤稳定不进展，控制率77%。值得一提的是，对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，只有2位有效，有效率29%，很低啊。 尿路上皮癌：有效率60% 一共招募了10位患者，6位肿瘤明显缩小，有效率60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月，有效率后续依然可能提高。   对于这份临床数据，资本市场反应剧烈，NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低，难成功上市，或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。 有人认为，由于三组患者进行联合治疗的时间比较短，而免疫治疗起效慢，有效率还有可能进一步提高；或许，再过半年，又是一番景象； 也有人认为，NKTR-214是个好药，但是在这个临床试验中，药厂为了照顾安全，剂量给的太低了…… 还有人认为，NKTR-214联合Keytruda或许能够成功，毕竟，Opdivo在一线治疗中失败了太多，风水不好…… 且行且珍惜，我们更希望它能成功，给更多的癌症患者一个机会！

  在绝大多数实体瘤中，PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。 这个有效率实在是不敢恭维，但是大多数PD-1抗体起效的病人疗效都非常持久，甚至一小部分达到了长期生存、临床治愈的惊人疗效。因此，全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂，化疗、放疗、抗血管生成的靶向药，溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术，轮番上阵，竞选这个黄金席位。据不完全统计，全世界目前有一两千项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗，正在做临床试验。 最近，美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）正在如火如荼的召开，各种新靶点、新技术闪亮登场。其中，最大的惊喜是一个被称之为NKTR-214的新药。这个新药是一个CD122依赖的、能激动IL-2信号通路的新型免疫治疗药物。这一次和PD-1抗体O药搭配，给出了令人眼前一亮的研究结果。 这个早期临床试验，招募的是晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌的患者。O药的剂量是240mg，2周一次或者360mg，3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg，2周一次，或者3周一次。最终摸索出来，最佳的剂量安排是：NKTR-214按照0.006mg/kg，3周一次+O药 360mg，3周一次，是最合适的安排。 一共入组了38位患者，11位恶性黑色素瘤患者、22位肾癌患者、5位非小细胞肺癌患者。 11位黑色素瘤患者，按照传统的疗效评价标准，有效率为64%，而按照肿瘤免疫治疗疗效评价标准，有效率为73%，其中有2位患者是完全缓解；疾病控制率为91%。中位起效时间为1.7个月，起效的患者截止到目前均未发生耐药。 13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中，有效率为60%，1位患者完全缓解，疾病控制率为85%。平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者，再接受该组合方案治疗，有效率只有14%——所以，好药还是要先用呀。 4位疗效可评价的肺癌患者，1位完全缓解，2位部分缓解，有效率为75%。目前还在不断招募新的志愿者。 ‍ 副作用方面，也是非常令人感动：只有1位患者出现了3-4级副作用，其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为：乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。 基于如此积极的结果，目前该方案还在持续不断的招募志愿者，而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。 ‍ 当然，目前该方案只在国外进行，国内尚未有类似的临床试验。如果对类似的新药感兴趣，病友可以考虑咚咚肿瘤科的“私人订制”服务——肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务。该项服务，将会为病友查找全球范围内，根据病友的病情和治疗经过最合适的临床试验。一般会从几百甚至几千个备选的临床试验中，结合入组标准、排除标准以及已有的临床试验数据，精选出6-10项最精华的临床试验。同时向病友提供这些临床试验的名称、地点、负责人名字、联系方式以及该治疗方案已经公布的有效率、副作用数据；供病友参考。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study [2]Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. […]