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神奇的NKTR-214,让PD-1抗体在多种癌症中有效率翻倍!

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近日,两大制药巨头百时美施贵宝(BMS)公司和Nektar公司联合宣布,美国药监局FDA已批准Nektar公司在研药品NKTR-214联合PD-L1抑制剂O药(Opdivo,欧狄沃)获得“突破性疗法”认定,用于治疗初治无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。该组合疗法获得“突破性疗法认证”,意味着FDA会给予该药物联合疗法更多方便,比如提供更密切的临床试验指导建议以及更快速的审评通道。

O药是大家都很熟悉的PD-1免疫药物,那么NKTR-214是什么呢?

NKTR-214白细胞介素IL-2信号通路的激动剂,IL-2是最早的肿瘤免疫疗法之一。IL-2信号通路能刺激我们的免疫细胞变多、变强。但是,IL-2分子本身不仅激活了能杀伤肿瘤的免疫细胞,也激活了能抑制免疫反应的调节性T细胞,所以,IL-2的药效并不显著。

NKTR-214在IL-2前辈的教训下,定向改造为只会增多、增强负责杀伤肿瘤的免疫细胞,比如效应T细胞和自然杀伤细胞,而不会干扰到调节性T细胞。并且,它与PD-1抑制剂产生“共鸣”的原因在于,NKTR-214能增加肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1的表达,有望增加O药的疗效。O 药负责封锁掉肿瘤逃逸免疫系统的后路,NKTR-214负责增加O药疗效,提高免疫系统对肿瘤的杀伤力,达到1+1>2的协同作用。理论上可行,临床实践上怎么样呢?

针对NKTR-214和O药联合用药的1期临床研究入组了未经过免疫治疗的11例黑色素瘤、22例肾癌和5例非小细胞肺癌患者,分组对患者给予四种梯度剂量搭配的NKTR-214和O药。

结果发现:

●  黑色素瘤患者:客观缓解率ORR达64%,疾病控制率DCR达91%,患者是否表达PD-L1对疗效影响甚微。

 

 

 肾癌患者:客观缓解率ORR达71%,疾病控制率DCR达79%,患者是否表达PD-L1对疗效影响甚微。

 

 

●  非小细胞肺癌患者:客观缓解率ORR达到60%,疾病控制率DCR为80%。

 

 

2期临床试验扩大了患者数量至330例,增加了膀胱癌和三阴性乳腺癌适应症,给予三种梯度剂量(0.003,0.006,0.009mg/kg)的NKTR-214和240mg或360mg两种剂量O药。

结果发现:

●  有效率高:  联合治疗方案对超过一半的黑色素瘤患者有反应,ORR为53%,疾病控制率DCR为74%,中位随访时间为12.7个月。其中, 34%(13例)患者完全缓解(CR),42%(16例)患者的靶病灶缩小100%。

 

 

●  联合疗法持续时间长:中位起效时间为2个月,中位疗效持续时间和中位PFS均尚未达到,80%有效的患者疗效依然持续,最长的有效时间达23个月。

 

 

 不良反应轻微:65.9%患者出现1-2级轻微不良反应,包括发热(61.0%),皮疹(56.1%),瘙痒(48.8%),恶心(41.5%),流感样疾病(39.0%)、关节痛(36.6%)、发冷(34.1%)和肌痛(31.7%)等。6例(14.6%)患者出现3级或以上治疗相关不良反应,4例因此终止治疗。

基于以上的优秀的临床结果,FDA认定这一组合疗法为治疗黑色素瘤的突破性疗法。NKTR-214和O药联合用药初战告捷,对肿瘤治疗领域意义重大:

●  显著提高PD-L1抑制剂的疗效和普及率:以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂大大提升了癌症治疗水平,能长期让患者受益。然而,仍然有很多患者,尤其是PD-L1阴性的患者对免疫检查点抑制剂无效。因此,找到能提高免疫检查点抑制剂的疗效及其适用性的药物很有必要,能造福更多肿瘤患者,为患者提供更优的治疗方案。

●  好的组合带来更多可能性:NKTR-214和O药作为细胞因子免疫疗法+免疫检查点抑制剂的先行者,其临床研究的成功将推动这两类药物更深入及更广泛的研究,不同搭配、不同剂量设计及不同给药方案,甚至三种、四种药物联合用药,将迸发更多的成果和希望带给患者朋友们。

●  有望普及到其他类型肿瘤:Nektar公司与百时美施贵宝签订了针对NKTR-214数十亿美元的合作协议,是生物技术史上最大的单个产品交易。他们正投入大量资金用于探索NKTR-214对不同类型肿瘤的疗效及安全性,目前包括9种类型肿瘤的多达20个适应症,如黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等,具体见下表,我们期待这些研究能给患者带来新的帮助。

 

 

 

参考文献:

1、Nektar公司官网https://www.nektartech.com/

2、2018年ASCO会议报告

 

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本文由来源 癌度,由 小D 整理编辑!

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