PD-1预测

  咚咚肿瘤科已经介绍过好多种预测PD-1抑制剂疗效的指标了：PD-L1表达、MSI、TMB、TIL、PBRM1突变、POLE突变、IL-8变化等…… 这些指标虽然很棒，但是不少病友反馈了一个共同的问题：这些检测都太贵了，动辄几千上万；普通家庭，无力承担（不过，貌似无力承担检测费的病友，好像更加无力承担PD-1抑制剂的费用——这真是一个令人遗憾的死结……只能期待，今年进口和国产PD-1抑制剂纷纷在内地上市后，大打价格战，能把PD-1抑制剂的价格拉下来了）。因此，众多病友纷纷提问：有没有便宜又靠谱的检测能预测PD-1抑制剂的疗效，甚至有的病友要求不要钱的方式预测PD-1抑制剂的疗效。 不要钱的办法，肯定是有的，但是都是比较模糊和粗糙的。比如肿瘤的负荷，肿瘤越大、转移的越多，PD-1抑制剂的有效率越低，这是常理之中的事；此外，比如体力体能情况，一个卧床不起的病人，和一个健步如飞的病友，在其他条‍件都类似的前提下，后者接受PD-1抑制剂的有效率肯定是更高的……肿瘤负荷、体力体能情况等指标，是不收费、且简单易行的PD-1预测标志物。 但是，不少病友又一脸嫌弃：说了半天，就这点名堂？这不都是路人皆知的常识么！ 好吧，那今天介绍一个便宜又“高级”的预‍测指标：血常规中的中性粒细胞与其他白细胞的比值dNLR（每一次化验血常规，都可以看到白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞等各类细胞的数值）——中性粒细胞数/(白细胞-中性粒细胞数)。 比如某病友白细胞数是4.5*109/L，中性粒细胞数是3.0*109/L；那么dNLR=3.0/（4.5-3.0）=2。目前已经有很多证据显示，dNLR的值大于3，患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效大打折扣，生存期明显缩短（告诉大家一个小窍门，dNLR大于3，其实就是血常规里的“中性粒细胞比例”大于75%，至于怎么换算出来的，回家让小学四年级数学老师开开小灶吧）。 血常规大家都测过，在全国绝大多数医院，抽静脉血查血常规的收费都在20元人民币左右。 除了dNLR，还有一个多次提到的血液指标，那就是肝功能里的乳酸脱氢酶LDH，这个指标在抽血化验肝功能里都会有的。目前已经有很多证据显示，LDH超过正常值，意味着PD-1抑制剂的疗效打折扣（详见：新发现：抽个血或可预测PD-1 疗效！）。而抽血化验一个肝功能，全国各地的医院，收费大约在60-100元人民币之间。 近期，法国的Benjamin Besse教授团队，根据患者在接受PD-1抑制剂前最近一次（一个月内的）抽血化验的结果，推算出dNLR、记录LDH。根据dNLR是否大于3、LDH是否超过正常值，把病人分成了3类：2个都不超标（低危）、有1个指标超标（中危）、2个都超标（高危）。 他们研究了126名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者，其中45人属于低危、62人属于中危，19人属于高危。三组人接受PD-1治疗后，中位总生存期分别是：3个月、10个月和34个月——差距如此之大！ 为了验证这个结论，他们又找‍来了另外305名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者，低危、中危、高危组，中位总生存时间分别为14.2个月、10个月以及6.2个月，同样差异显著！ 如果把两组患者捆绑在一起分析，低危、中危和高危组，中位总生存时间分别是16.5个月、10个月和4.8个月——高危组和低危组，相差3倍多！ 所以，下回用PD-1抑制剂前，就知道如何便宜又“高级”地预测疗效了吧：花100块，抽血测一下血常规和肝功能，就一目了然了！   参考文献： [1]Association of the Lung Immune Prognostic Index With Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4771

  近期一段时间，肠道菌群再一次“火”起来了：主要原因之一，是学术界发现，肠道菌群与抗癌治疗的疗效、抗癌治疗的耐药密切相关，尤其是肠道菌群与PD-1抑制剂的疗效，是近期研究的热点。 上周，全球自然科学领域最权威的学术杂志《科学》在同一天发表了3篇学术论文，3个独立的研究团队，发现了基本类似的结论：肿瘤患者肠道菌群的数量、种类和构成，与这些患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效、生存期密切相关，其可能的原理是肠道菌群参与了抗癌天然免疫反应。 一时间，相关的科普文章，铺天盖地；其中，不乏打着科普的旗号，售卖益生菌的商业公司。 那么，到底肠道菌群、抗生素、益生菌和PD-1抑制剂，是什么关系？从这些重磅研究中，病友们应该吸取哪些经验教训？作为肿瘤专科医生，关于这个话题，对肿瘤病友有什么建议或者忠告？……萝卜医生重点讲如下几点：   1：类似的研究，还处于初级阶段，但很有前景。 目前，类似的研究，主要采用两大类技术手段和方法。 第一种是从病人那里获取大便标本，然后分析治疗有效和治疗无效的病人大便中的细菌，到底有何不同。那么，治疗有效和治疗无效的病人大便中分布和比例差别很大的细菌，是不是一定参与了PD-1抑制剂起效的过程，目前依然是存疑的。 第二类研究，是在体外的动物试验中，把治疗有效的病人或者老鼠的大便移植到治疗无效或者完全无菌的老鼠体内，观察这些老鼠是不是会变得对PD-1抑制剂治疗有效，从而间接证明某一种或者某一类肠道细菌对PD-1抑制剂疗效的影响。这类研究，可以初步判断某些具体的细菌与PD-1抑制剂疗效的关系，但是由于目前各项研究得出来的“有益的、起到正向作用的”细菌，并不相同，“公说公有理，婆说婆有理”，因此实际的借鉴意义并不大。 此外，毕竟老鼠和人还是不同的，未来进一步深入研究，尤其是把肠道作为一个免疫系统和生态系统，进行一个高纬度的模拟，或许会得出更靠谱的结论。国外，一小部分心急的科学家，已经开始构思和启动，粪便移植试验联合PD-1抑制剂，治疗部分晚期癌症。当然移植的粪便，是经过特殊处理的。   2：目前，到底哪些细菌对PD-1抑制剂发挥疗效是有益的，哪些是有害的，其实不明确的，因此不存在所谓的“益生菌疗法”。 目前没有任何证据显示，补充市面上有售的任何一种益生菌产品，有利于PD-1抑制剂发挥疗效。当然，有的病人消化道比较脆弱，补充一点益生菌，有利于改善肠道菌群的构成，从而减少便秘或者腹泻的发生，或许是有帮助的。   3：在使用PD-1抑制剂期间，滥用广谱抗生素，目前看来是会影响PD-1抑制剂疗效的。 但是，我们同时也反对矫枉过正的错误行为。如果患者不幸发生了明确的细菌感染，该用的抗生素，还是要用的；而且，要及时用，要足量足疗程的用。因为，不这么做，细菌感染不控制，有时候是致命的。   参考文献： [1]Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. [2]Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97. doi: 10.1126/science.aan3706 [3]The commensal microbiome is associated with […]

  一直以来，学术界有一个困惑：肾癌的患者，凭啥对PD-1抑制剂等免疫治疗这么敏感？肾癌患者PD-L1表达不高、肿瘤突变负荷TMB几乎垫底，为啥对PD-1抑制剂这么敏感呢？甚至PD-1抑制剂联合靶向药，或者PD-1抑制剂联合伊匹木单抗，都几乎要成为晚期肾癌最佳选择方案了呢？ 关于这个问题，此前有一个解释是：肾癌细胞的基因外显子区的常见点突变虽然不多，但是插入、缺失等突变是不少的，而这些复杂突变也会产生刺激免疫系统的肿瘤抗原；何况，还有内含子区的突变情况，目前研究还很少，没准那里面也隐藏着答案。这个说法，部分解释了上述疑惑，相关研究去年曾发表于著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上（详见：哈佛归国学者周鹏辉：免疫治疗将肿瘤带进“治愈时代”！）。 不过，除了上述理由，肯定还有其他原因。这不，上‍周全球自然科学领域最顶尖的学术杂志《科学》发布了一项重磅研究，指出：PBRM1基因突变，导致相应的蛋白功能缺陷，或许才是肾癌对PD-1抑制剂敏感的主要原因。 科学家们首先找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1基因突变的比例，差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1基因突变，而无效组只有23%。接着，科学家又找了另外一个63人的队列，结论是如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1基因突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。 汇总在一起分析：携带PBRM1基因突变的患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！此外，携带PBRM1基因突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍，两条生存曲线分的非常开： 随后，科学家们又在细胞实验和动物试验里，详细探索了PBRM1基因突变为何会让患者对免疫治疗敏感。原来该基因对应的蛋白质是BAF180，该蛋白质参与构成SWI/SNF染色体重构复合物。该蛋白质或者该复合物功能缺陷以后，就会激活机体的炎症反应，释放白介素2、白介素12以及趋化因子CCL21等可以促进抗癌免疫反应的细胞因子。 此外，PBRM1基因突变在透明细胞肾癌中其实非常常见，超过40%的病友都有这个突变，因此我们发现肾癌患者接受PD-1抑制剂治疗的有效率也接近30%-40%。而其他肿瘤中，根据大规模基因组测序数据，PBRM1以及SWI/SNF染色体重构复合物相关的基因突变发生率也有20%左右。因此，有一大帮潜在的可以从这项研究中获益的病友。快回家翻一翻基因检测报告吧，看看自己是不是有这个“幸运基因”。   参考文献： [1]Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science 10.1126/science.aan5951 (2018)

目前，已经有很多指标可以预测PD-1抑制剂疗效了，最常见有：PD-L1表达、MSI/dMMR、肿瘤基因突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）： PD-L1表达，需要拿肿瘤组织切片做免疫组化； MSI，微卫星不稳定，需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测； dMMR，需要拿肿瘤组织切片做4个蛋白的免疫组化，4个蛋白质中至少有一个缺失，即代表dMMR阳性； TMB，需要拿肿瘤组织切片或者血液标本做基因检测； TIL，需要拿肿瘤组织切片做免疫组化染色（如CD3、CD4、CD8等）…… 上述指标，单独使用，均可以一定程度预测PD-1抗体的疗效，但是区分度并不是100%。也就是说，PD-L1阳性的患者并不是100%有效，而PD-L1阴性的患者，也并不是100%无效。此外，上述指标在不同癌种各有侧重。比如，肺腺癌，PD-L1表达和TMB检测意义更大，而MSI检测绝大多数都是阴性的；反之，消化道肿瘤，MSI检测更合适；而目前的研究提示，对于乳腺癌等少数肿瘤而言，TIL或许是最值得探索的。 单个指标，既然有这样那样的弊端，近期越来越多的科学家主张多个指标联合；但是，多个指标联合，就要求纳入的指标尽可能简单，否则检测的成本就会大幅度上升，其可行性就会下降。 近期，JCO发表的一篇论文，用PD-L1表达和肿瘤大小这两个指标，就实现了较为理想的预测效果。 495名晚期恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体K药治疗，中位随访了43个月。根据病人PD-L1表达情况，可以分为2类：PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小，可以分为3类：直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标，就可以把所有患者分成6类： （1）PD-L1阳性、直径小于5cm； （2）PD-L1阳性、直径5-10cm之间 （3）（4）（5）…… （6）PD-L1阴性、直径大于10cm。 分别统计这6类人群接受K药治疗后，肿瘤完全缓解、部分缓解的概率，发现差别显著。其中疗效最棒的一组，也‍就是第（1），完全缓解率42.7%，有效率66.7%；疗效最差的一组，完全缓解率1.9%，有效率18.5%——两者完全缓解率之差，差20多倍！ 此外，由于肿瘤直径测量起来毕竟还是有一定的难度（很多医院影像科医生，懒得在报告里给出肿瘤的大小；而广大病友自己又普遍不会拿尺子量，因为毕竟不知道到底片子上那个地方是肿瘤）；因此，该研究团队还给肿瘤直径找了一个很接近的替代指标，那就是未接受治疗前的LDH值（抽血查肝肾功能，都会有LDH这个数值）。根据LDH值，可以分为三类：LDH正常范围，LDH超标1-2倍，LDH超标2倍。这样基本和肿瘤直径的分类，可以媲美。 这样就很明确了，肿瘤直径较小（LDH正常范围内）、PD-L1阳性的恶性黑色瘤患者， 最适合接受PD-1抑制剂治疗。至于其他癌种，或许也会有类似的组合指标陆陆续续推出，敬请期待！   参考文献： [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in […]

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉： 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点： 2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。 首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ 以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期： 2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。 数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   PD-1联合治疗，大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！ 在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂：有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。 2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   联合E7080：控制率接近100% E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤，控制率逼近100%！ 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了   联合化疗：有效率55%，FDA已批准   1：肺癌 今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！   2：胃癌 […]

  今年3月，学术界第一次报道使用PD-1抗体，可能会让一部分病友疾病爆发进展（详见咚咚肿瘤科的科普文章：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 这实在是一个令人惊悚而无奈的消息，但是“害人之心不可有，防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象，以及到底为何会发生这样的现象，依然存在极大的争议；但是，病友的生命是无价的，宁可信其有，不可信其无，对这个现象，还是要高度警惕，足够重视！ 在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上，公布了两项相关的研究。 法国的R. Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授），这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。 R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是： 接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%！ 一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准——天哪，PD-1抗体使用以后，能让肿瘤明显缩小的病人只有15%；却有16%的患者，疾病爆发进展。 不过，吊诡的是，这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者，在继续接受PD-1抗体治疗后，有2名患者最终出现了肿瘤缩小，达到了部分缓解；也就说说，在“爆发进展”的病人里，一小部分是“假进展”。 与没有爆发进展的病友相比，40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001)。 上述研究结果在会场引起了极大的争议，怎么会有那么高比例的爆发进展，一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题： 第一，就是肿瘤增长速度超过50%，就界定为爆发进展，这有点太宽松了； 第二，没有对照组，或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗，肿瘤也会快速生长，甚至生长的更快，因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。 当然，争议归争议，这么高比例的肿瘤爆发进展，还是令人毛骨悚然。因此，美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。 A.K. Singavi教授的定义是： 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； 肿瘤大小增大了50%； 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。 结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 ‍ A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。 7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。 虽然，目前具体的机理还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心，或者尽量避免！