pd-1/pd-l1单抗

文章来源：国际肝胆资讯   PD-1/PD-L1单抗在肝癌的一二线治疗中取得了里程碑式的进展，为了更好的延长肝癌患者的生存期，免疫前移已成大趋势，PD-1/PD-L1单抗新辅助治疗已成时下热点。什么是新辅助治疗呢？就是在手术前使用的治疗方法，免疫新辅助不仅可以使肿瘤明显缩小，抑制肿瘤细胞生殖转移，还可以使患者的临床症状得到一定的改善，能够更好的接受手术治疗。但由于临床试验中观察到的令人失望的结果，暂时还没有系统性的治疗方案被批准用于HCC的新辅助治疗。  免疫疗法崛起， 从晚期肝癌转向早期肝癌治疗 自从首个免疫单药获批肝癌二线治疗后，免疫治疗在肝癌中的研究从未停止过。针对免疫单药在肝癌新辅助治疗中的研究也有数据披露：在一项开放标签、多队列IIa期研究中，评估了PD-1单抗Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 为了提高ICIs单药治疗的抗肿瘤活性，已经在转移性肝癌中研究了基于免疫的联合治疗。IMbrave150 III期试验强调了与单药索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗显著提高肝癌患者的生存获益。基于联合治疗在晚期肝癌患者中的优效性，研究人员考虑这一方案是否适用于早期肝癌患者的新辅助治疗。既往研究显示，靶向药物单药治疗的客观缓解率较低，而在免疫治疗中可获得更高的客观缓解。研究发现，高肿瘤负担的患者通常通过使用免疫治疗获得较低的临床获益；因此，早期疾病对ICIs反应的可能性更高。  多项研究数据证实， ICI-TKI新辅助治疗早期肝癌安全有效 01 纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗， 41.7%的患者获得病理完全缓解 在新诊断的HCC患者中，只有10-15%的人有可能接受治疗性切除，大多数接受切除的患者最终会复发。之前的系统性治疗包括索拉非尼，以及局部治疗，在围手术期并没有显示出益处。在一项研究中报道了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗对于可切除或局部晚期HCC患者的可行性和有效性。   研究人员进行了一项开放标签、单臂、I期研究，研究对象为可切除或局部晚期肝癌患者。患者接受卡博替尼40mg每日口服加纳武利尤单抗240mg每两周静脉滴注治疗8周，然后重新进行治疗并可能进行手术切除。研究纳入了15例患者，其中14例完成了新辅助治疗并进行了手术评估。试验达到了主要终点，没有患者经历与治疗相关的不良事件。在完成新辅助治疗的患者中，1例拒绝手术，1例无法不能切除，其余12例R0手术切除成功。5例切除的患者有完全病理反应，中位随访1年，4/5的病理应答者无复发。  02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切除的患者可参与辅助部分研究。   结果显示，16例患者(8例在A 组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能；控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后复发转移；使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出，通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果，造福更多肝癌患者。      参考资料 1.Tyrosine kinase inhibitors plus immune checkpoint inhibitors as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: an emerging option?   2.Yarchoan M, Zhu Q, Durham J, et […]