PD-L1阴性

2019 年 3 月，FDA正式批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。但是，迄今为止，尚未报道过免疫治疗在PD-L1阴性TNBC中的疗效。在这里，我们介绍了一名患有 TNBC 且肿瘤浸润淋巴细胞低且 PD-L1 阴性疾病的女性的案例研究，患者对T药单药以及化免联合方案取得了显著而持久的临床反应。让我们一起来看看吧~ 初始诊断为ER+/HER2+乳腺癌 一名 44 岁的西班牙白人女性没有明显的家族史或遗传史，最初于 2008 年被诊断出患有左侧乳腺癌 (pT2N3M0)。病理报告显示 ER+、PR -和 HER2+ 乳腺浸润性癌。她于 2008 年 10 月接受了手术，并接受了基于抗 HER2 的辅助化疗，随后进行了局部放疗和内分泌治疗。 十年后，转变成ER+/HER2-乳腺癌 伴随骨转移 2018年4月，患者经超声诊断为右侧锁骨上和腋窝阳性淋巴结（17mm和3mm）。通过 PET/CT 扫描检测到骨转移。对右侧锁骨上淋巴结进行了核心活检，结果显示 ER+ 和 HER2 -浸润性小叶癌。在该肿瘤活检中，基于扩增子的泛癌基因 DNA 测序面板显示存在PIK3CA E545K（18% 突变等位基因频率 [MAF]）和 726F（16% MAF）体细胞突变。作为一线治疗，她接受了氟维司群和哌柏西利（每天 125 毫克，服用 3 周，停药 1 周）直到 2019 年 5 月（治疗 13 个月），观察到骨骼和淋巴结进展。 病情再次进展为TNBC小叶癌， 化免联合方案起效 医生对患者右侧乳房和腋窝淋巴结又进行了两次新的活检，发现 TNBC 小叶癌。在乳腺病变中，肿瘤的 Ki67 为 […]

与化疗相比，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗用于PD-L1 <1%的肺癌患者一线治疗，能够延长无进展生存期。 百时美施贵宝公司在ASCO期间公布了III期研究CheckMate-227的部分结果，该研究评估了与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab、以及nivolumab联合化疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC，PD-L1<1%，包括鳞癌及非鳞癌）一线治疗中的作用（第 1b部分）。 数据显示，在PD-L1<1%患者中，与化疗（n=186）相比，nivolumab联合化疗（n=177）能够延长无进展生存期（PFS, HR 0.74;  95% CI: 0.58 – 0.94）。PFS是该研究第1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点，结果基于描述性分析。 在对高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。在低肿瘤突变负荷（TMB<10 个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=52）和nivolumab联合化疗组（n=54）的一年PFS率均为18%，化疗组（n=59）为16%。 费城福克斯•蔡斯癌症中心胸部肿瘤内科主任、研究者Hossein Borghaei, D.O.说：“CheckMate-227使肿瘤界第一次得以在一组数据中同时观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的作用。结果显示，与化疗相比，nivolumab联合化疗用于不表达PD-L1的肺癌患者的一线治疗，能够改善PFS。结合迄今为止已公布的CheckMate-227数据，结果表明，TMB状态为基于nivolumab的联合治疗提供了临床相关信息，且nivolumab联合低剂量ipilimumab为高TMB患者提供了持久的疗效。” 百时美施贵宝公司胸部肿瘤开发负责人Sabine Maier博士评论道：“在当今日新月异发展的NSCLC治疗蓝图中，来自CheckMate-227的基于nivolumab的联合治疗数据，将持续推进I-O的科学研究，有助于更精确地理解预测性生物标记物如TMB，从而确定哪些人可能从I-O联合治疗中获益”。 在这份报告中，接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者，有25%出现了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），nivolumab联合化疗组为52%，化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3-4级TRAEs为：肝损害（8%），胃肠道反应（3%），内分泌紊乱（3%），皮肤问题（3%），腹泻（2%），贫血（2%），疲劳（1%），乏力（1%）和恶心（1%）。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为：贫血（17%），中性粒细胞减少（12%），白细胞计数减少（10%），疲劳（5%），肝损害（3%），食欲下降（2%），恶心（2%），胃肠道反应（2%），腹泻（1%），皮肤问题（1%）和内分泌紊乱（0.6%）。   关于CheckMate-227   CheckMate-227是一项开放性III期临床研究，评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分： 1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效 1b部分：在不表达PD-L1的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效 第2部分：在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB）状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效 研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab（与化疗比较）时共有两个主要终点：一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存（OS，在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。 PFS作为共同主要研究终点的数据之前已经在美国癌症研究协会2018年年会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。 在本研究的1b部分，患者按照1:1:1随机分为三组：nivolumab（3mg/kg每两周给药）联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周给药）组（n=187）；nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗，加nivolumab单药维持治疗组（n=177）；基于组织学类型选择的含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期，n=186）。在研究中使用经过验证的FoundationOne CDx检测TMB。 第2部分的主要研究终点是OS。   关于肿瘤突变负荷（TMB）   肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积，这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。TMB是一种生物标志物，可以帮助预测患者对免疫治疗的应答。   关于纳武利尤单抗（nivolumab）   nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，nivolumab拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，nivolumab的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从nivolumab中获益。 2014年7月，nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前nivolumab已在超过60个地区获得批准，包括美国、欧盟和日本。2015年10月，nivolumab与ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤（I-O）药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。

目前，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）治疗肺癌的效果已经得到了广泛的认可[1]： 未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 那么在多原发肿瘤的治疗方面，PD-1又能起到怎样的效果呢？ 近日，来自日本的Nozawa Y等人首次报道了1例PD-1单抗成功“治愈”肺鳞状细胞癌并发乙状结肠腺癌的病例[2]，为双原发甚至多原发肿瘤患者应用PD-1提供参考。 患者是一名70岁的老年男性，有多年的吸烟史，因结肠癌和右胸疼痛入院： 结肠镜活检：发现乙状结肠中存在鲍曼Ⅲ型肿瘤，病理活检表现为分化良好的腺癌，存在不清晰的肿瘤坏死细胞和少量的淋巴细胞浸润，可以看到CD3+和CD8+淋巴细胞很少，PDL-L1表达也几乎没有。 PET-CT：显示右肺下叶边缘存在实体病灶（最大直径47毫米），且观察到FDG蓄积，最大标准摄取值（SUVmax）为11.4。此外，研究人员还观察到一些纵隔淋巴结肿大，最大标准摄取值为9.8，右侧胸膜存在许多结节样结构，提示病人存在胸膜播散和右胸腔积液。而在乙状结肠中也存在FDG积聚，最大标准摄取值为12.4。 胸部穿刺活检：发现是鳞状细胞癌，免疫组化显示肿瘤细胞90-100%表达PD-L1。 肿瘤血清标志物：患者的血清鳞状细胞癌（SCC）抗原很高（6ng/mL，正常范围<1.4ng/ml），癌胚抗原（CEA）则正常（<5.0ng/mL）。 结合以上结果，病人肺癌的最终的临床分期确定为cT2bN3M1a，晚期了，而且肿瘤不小，差不多5厘米。 PD-L1表达接近100%，而且肺鳞也基本没有基因突变的顾虑，不用PD-1治疗是不可能的，所以患者开始使用帕博利珠单抗（200mg）进行治疗，持续了一个疗程。 用药2周后，病人出现了下肢的皮疹（3级）和肝功能不全（1级），为了控制不良反应，患者接受了泼尼松（1mg/kg/天）治疗。在系统性的使用泼尼松13天后，所有不良反应都降低到了1级。 用药34天后，CT检查显示，患者的胸腔积液减少，肿瘤大小从47减少到22.4毫米，血清SCC抗原水平也恢复到了正常范围内（0.9 ng/ml）。 另一方面，患者身上还有一个肠道肿瘤呢。用药62天时，患者接受了腹腔镜乙状结肠切除术。术后标本显示，患者存在1.5cm左右大小的息肉和一个最大直径6.5cm的环状溃疡性肿瘤。 在侵袭性肿瘤组织的边缘，研究人发现了大量的CD3+、CD8+淋巴细胞的浸润和大量的细胞毒性分子。 可能是术前PD-1的使用，让这些淋巴细胞大量聚集。 在术后的9个月中，病人一直继续使用帕博利珠单抗进行治疗，肺癌病情一直得到稳定的控制，且结肠癌也没有复发或转移。 本次案例报道首次揭示了帕博利珠单抗在治疗这种多器官肿瘤方面可能起到的作用，为今后此类病人的治疗提供了新的思路。     参考文献： [1] Callahan, M.K., M.A. Postow, and J.D. Wolchok, Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. Immunity, 2016. 44(5): p. 1069. [2] Nozawa, Y., et al., Immunotherapy for pulmonary squamous cell […]

随着越来越多的PD-1大型三期临床试验数据公布，PD-1持久有效的治疗效果也越来越激动人心，探索PD-1治疗效果与PD-L1表达甚至病毒感染之间的关系，也是现在研究的热点。 BMS公司的明星药——抗PD-1单抗Nivolumab，中国的医生患者习惯性地称其为O药，是目前唯一一个显著提高铂类化疗后转移或复发的头颈鳞癌患者总生存时间的免疫治疗药物。 在4月14日召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自美国，欧洲和日本的医学科学家们总结了O药使用的两年追踪结果。 这些铂类化疗后复发转移的头颈鳞癌患者经随机分组后，240名患者被分在免疫组，接受O药3mg/kg每2周一次的治疗；121名患者分配到了由研究人员选择的对照组，这组患者由研究医生为其选择甲氨蝶呤，多西他赛或西妥昔单抗作为治疗方案。 这里强调一点，临床试验并不是把患者当成小白鼠只强调结果数据，治疗方面是优先考虑患者的最大受益，所以对照组的患者是按照指南，医生为其挑选目前最适合的治疗方案。其中，8.3%的对照组中的患者在治疗无效后接受了O药的治疗。 经过最少24.2个月的追踪随访，结果发现O药显著提高了患者的总生存期，患者的中位总生存期为7.7个月（最短5.7个月，最长8.8个月），而对照组的中位总生存期为5.1个月（最短4.0个月，最长6.2个月）。经过O药治疗的患者2年总生存率为16.9%，而对照组的患者2年总生存率则为6%。 对于广大患者关心的PD-L1表达与PD-1治疗效果相关性的问题，本次总结也给出了答案。   PD-L1表达： 对于PD-L1表达小于1%的患者（PD-L1<1%我们认为PD-L1阴性无表达），在经过O药治疗后，对比对照组的患者，其2年死亡风险降低了27%。也就是说O药对于PD-L1阴性的头颈鳞癌患者同样获益！而且使用O药达到肿瘤完全缓解/消失的患者在PD-L1阴性和阳性的人群中均有出现。 对于PD-L1表达大于1%也即PD-L1阳性的患者，O药的总生存期会比PD-L1无表达的患者更长。   HPV： 同时，HPV阳性的患者使用O药后的总生存期比HPV阴性的患者更长。对于HPV阳性的患者来说，使用O药中位总生存期为9.1个月（最短6.5个月，最长11.8个月），而对照组的患者中位总生存期为4.4个月（最短3.0个月，最长9.8个月），总生存期又是翻倍！从这组数据来看，似乎HPV阳性的患者，无论PD-L1有没有表达，都更应该选择O药的免疫治疗。详细数据如图，供大家参考学习：   而不良反应方面，3-4级不良反应即严重不良反应的发生率O药组为15.3%，而对照组为36.9%。可见O药有着相对更低的不良反应发生率。因为不良反应而引起的死亡中，O药组有2名患者，为0.8%（O药组的总人数为240人）；而对照组中有1人因不良反应而死亡，为0.9%（对照组的总人数为121人）。 最后的结论方面显而易见，经过2年的随访，O药显著提高了头颈鳞癌患者在铂类化疗复发转移后的总生存率，并且相对安全，不良反应发生率低。而且在用药时无需考虑PD-L1的表达。而且，有HPV阳性的，更应该选择免疫治疗。 更为可喜的是，O药已于去年年底申请了在中国大陆上市，目前中国食品药品监督管理局正在对其申请进行审查，预计中国大陆地区的患者很快就能够在家门口用上O药了。   参考文献： Nivolumab (Nivo) vs investigator’s choice (IC) in recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): 2-yr outcomes in the overall population and PD-L1 subgroups of CheckMate 141. R. L. Ferris, […]

今天，菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中，PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。