pluvicto

近日，FDA批准诺华的177Lu-PSMA-617的上市申请，用于治疗PSMA阳性、经治疗进展的去势抵抗切列腺癌，商品名为Pluvicto。近年来，一批企业投身PSMA药物的研发，但部分药物临床进展并不顺利，研发依旧如履薄冰。177Lu-PSMA-617作为靶向PSMA的放射配体疗法，成功上市有望提振这一靶点的研发信心。 复合年增长率达17.7% 靶向PSMA的抗癌药物涌现 前列腺癌始发于前列腺中的健康细胞发生变化并且失去控制，最终发展成为肿瘤，可能导致前列腺癌的风险因素包括BRCA1和BRCA2基因的突变、其他遗传变化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB）、家族史及饮食习惯。 去势抵抗前列腺癌（CRPC）是临床、放射学或生物化学上恶化的前列腺癌。对于前列腺癌患者而言，经局部治疗后复发或向远处扩散的前列腺癌患者通常对雄激素阻断治疗（ADT）有反应，然而，在接受了ADT治疗后，大多数患者病情会出现恶化并在接受ADT后的18到24个月内发展成为CRPC，绝大多数CRPC会发展成为mCRPC。 据弗若斯特沙利文的统计，中国CRPC患者总数由2014年的2.99万人按32.6%的复合年增长率增加至2018年的9.25万人，并从2018年起按17.7%的复合增长率增长至2023年的20.9万人，并从2023年起按12.6%的复合年增长率增长至2029年的37.76万人。 图：2014-2028年中国mCRPC患者总数 数据来源：弗若斯特沙利文 目前，mCRPC的一线治疗主要采用多西他赛、恩扎卢胺和阿比特龙。但是，无论是阿比特龙或恩扎卢胺，接受一段时间的用药后均会出现耐药，通常为18-20个月。对于耐药的患者，二线治疗尤为关键，目前，化疗是mCRPC二线治疗的首选，除此之外，靶向PSMA的抗癌药物正如雨后春笋般涌现，包括ADC、双抗、CAR-T等新型疗法。 PSMA 靶点简介及创新疗法 100款在研，5款已上市 前列腺特异性膜抗原（PSMA，Prostate Specific Membrane Antigen）是前列腺细胞一类特异性的肿瘤标志物。研究发现，PSMA在正常前列腺组织中低表达，但在大多数前列腺癌组织中高表达；此外，在前列腺癌进展为CRPC的过程中，许多前列腺癌细胞可能丢失前列腺特异性抗原（PSA），但PSMA仍然得以保留，因此PSMA是一种很有潜力的前列腺癌靶标。但PSMA在前列腺癌中的生物学功能尚未完全研究清楚，有研究表明它能通过释放谷氨酸作为信使分子激活细胞的PI3K-Akt信号通路，参与前列腺癌细胞增殖、迁移和存活的调控。 据不完全统计，目前，针对PSMA的研究药物近100款，其中获批上市的共5款。但其中四款均为PSMA靶向PET成像药物，用于指示机体内存在的PSMA阳性前列腺癌病灶。诺华的177Lu-PSMA-617是首款将靶向PSMA和治疗性放射性同位素结合的精准癌症疗法，可显著降低患者死亡风险。其它靶向PSMA的创新疗法包括放射性配体疗法（RLT）、ADC、双抗、CAR-T等。 （1）RLT/RDC药物：诺华的177Lu-PSMA-617是一种靶向PSMA的放射配体疗法，通过PSMA的小分子靶向药PSMA-617与放射性同位素镥177偶联。177Lu-PSMA-617通过PSMA分子定位前列腺癌细胞群，在不殃及周边细胞的情况下，把放射源传递到前列腺癌细胞，进行精准辐射。 图：177Lu-PSMA-617结构 数据来源：诺华 2021年ASCO，诺华公布了177Lu-PSMA-617的Ⅲ期临床研究数据。自2018年7月至2019年10月，试验入组831名先前接受过雄激素受体抑制剂和紫杉烷化疗的患者，以2：1的比例纳入177Lu-PSMA-617+SOC组（n=551）和SOC组（n=280）。结果显示，试验组的PFS和OS显著提升，试验组和对照组PFS为8.7 vs 3.4m，OS为15.3 vs11.3m，ORR为29.8% vs 1.7%，DCR为89% vs66.7%。不良事件方面，试验组的不良事件发生率略高于对照组，严重不良事件风险率为52.7% vs38.0%。总的来说，从OS的角度，177Lu-PSMA-617数据不算特别亮眼，但考虑到mCRPC目前缺乏更好的治疗手段，177Lu-PSMA-617填补了mCRPC晚期治疗的空白。 图：177Lu-PSMA-617 Ⅲ期OS数据 数据来源：诺华 （2）ADC药物：ARX517是Ambrx研发的一款靶向PSMA的抗体偶联药物，由一个全人源的抗PSMA单抗和两个微管蛋白抑制剂AS269构成。AS269全称Amberstatin269，为Ambrx专有的、强效的微管蛋白抑制剂，可与抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。在临床前试验中，ARX517在恩扎卢胺敏感性和耐药性前列腺癌模型中展现出活性。2021年8月，Ambrx宣布ARX517完成Ⅰ期临床首例患者给药。 图：ARX517产品亮点 数据来源：Ambrx （3）双抗药物：AMG160（acapatamab）是安进/百济神州研发的一款CD3×PSMA双抗，用于治疗成人转移性去势抵抗前列腺癌，目前处于临床Ⅰ期。AMG160通过与肿瘤细胞上的 PSMA 和 T 细胞上的 CD3 结合，使 T 细胞定向杀伤PSMA高表达的肿瘤细胞。AMG160基于安进的HLE-BiTE平台研发，与BiTE不同，HLE-BiTE平台通过引入Fc区域延长了药物的半衰期。 在2020 ESMO上，安进公布了AMG160的Ⅰ期临床数据，确认的PSA缓解率达27.6%，SD达53.3%，证实了AMG160对mCRPC具有初步疗效。但AMG160的免疫原性存在一定问题，20%患者的ADA水平出现影响药物暴露水平。2021年7月，安进收购了Teneobio，Teneobio旗下的TNB-585亦是一款CD3×PSMA双抗，通过强强联合，安进有望在CD3×PSMA双抗赛道上更进一步。 HPN424是由Harpoon Therapeutics研发的一款三特异性抗体，基于TriTac平台研发。HPN424除了靶向T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面的PSMA外，包含一段人血清白蛋白以提升抗体半衰期。由于不含Fc区域，TriTac的分子量仅为单抗的1/3，对实体瘤具有潜在更强的穿透能力。2021年3月，Harpoon Therapeutics宣布放弃HPN424的研发，原因在于潜在ADA的问题，受这一消息影响，公司股价下跌27%。实际上，根据公司在2021ASCO公布的HPN424Ⅰ期数据，有限的缓解率（PR=6.67%）和较高的安全性风险在一定程度上已预兆了研发的失败。 图：HPN424示意图 数据来源：Harpoon Therapeutics （4）CAR-T疗法：P-PSMA-101是Poseida公司研发的一款靶向PSMA 的自体CAR-T疗法。该疗法利用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统产生的候选产品具有高比例的干细胞样记忆T细胞（TSCM）。与其他CAR-T细胞相比，TSCM细胞具有自我更新能力，产品疗效有望更加持久、毒性更小。 2020年5月，P-PSMA-101启动了治疗mCRPC的Ⅰ期临床研究。7月，一例受试者死于肝功能衰竭，因此，试验被FDA叫停。Poseida公司解释该症状为巨噬细胞活化综合征（MAS），是由免疫系统的过度激活引起。11月，在Poseida更改了试验方案以提升患者依从性和药物安全性后，FDA解除了对该试验的临床限制。 2022年2月，在2022 […]

要点提示 1. JAMA Oncology：紫杉醇+顺铂+卡培他滨诱导化疗提高了IVA-IVB期鼻咽癌患者的无失败生存率 2. 新药：“泛癌种”适应证！又一国产抗PD-1单抗获批上市 3. 新药：针对NSCLC，新一代ALK抑制剂在中国获批上市 4. 新药：针对特定NSCLC，双靶向组合疗法新适应证在华获批 5. 新药：针对滤泡性淋巴瘤，国产CAR-T产品拟纳入优先审评、突破性治疗品种 6. 前沿：诺华核放射性配体疗法获FDA批准 01 JAMA Oncology：紫杉醇+顺铂+卡培他滨诱导化疗提高了IVA-IVB期鼻咽癌患者的无失败生存率 在同步放化疗的基础上加入诱导化疗可显著提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率，但最佳诱导化疗方案目前尚不清楚。日前，JAMA Oncology在线发表了一项Ⅲ期随机临床研究结果，旨在评估IVA-IVB期鼻咽癌患者放化疗前采用紫杉醇、顺铂和卡培他滨（TPC）诱导化疗与顺铂和氟尿嘧啶（PF）相比是否能提高生存率。 研究发表截图 这项研究共招募了238名初治、非角化期IVA – IVB期鼻咽癌患者。患者中位年龄45岁（范围：18-65岁），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。主要研究终点是意向治疗人群的无失败生存期。次要研究终点包括无远处转移生存期、无局部复发生存期、总生存期（OS）、肿瘤反应和安全性。 患者被随机分配（1：1）接受2个周期TPC（n = 118）或PF（n = 120）作为诱导化疗，其中TPC组患者接受紫杉醇（150 mg/m2，第1天）+顺铂（60 mg/m2，第1天）+卡培他滨（1000 mg/m2，口服，每日两次，第1-14天）；PF组患者接受顺铂（100 mg/m2，第1天）+氟尿嘧啶（每日800 mg/m2， 第1-5天）。然后再进行放化疗。 研究结果显示，中位随访时间为48.4个月[四分位范围（IQR）：39.6-53.3个月]，TPC组患者3年无失败生存率为83.5%（95%CI：77.0%-90.6%），PF组患者为68.9%（95%CI：61.1%-77.8%）（复发或死亡的分层HR=0.47；95%CI：0.28-0.79；P=0.004）。与PF方案相比，TPC方案可显著降低远处转移（分层HR=0.49；95%CI：0.24-0.98；P=0.04）和局部复发（分层HR=0.40；95%CI：0.18-0.93；P=0.03）的风险。然而，对早期OS没有影响（分层HR=0.45；95%CI：0.17-1.18；P=0.10）。TPC组患者的3-4级急性不良事件和迟发性毒副反应的发生率分别为57.6%（n=68）和13.6%（16/118），PF组患者则分别为65.8%（n＝79）和17.9%（21/117）。PF组患者发生1例治疗相关死亡。 该研究表明，与2周期的PF方案相比，IVA-IVB期鼻咽癌患者使用TPC诱导化疗提高了无失败生存率，且毒性并未增加。 02 新药：“泛癌种”适应证！又一国产抗PD-1单抗获批上市 3月24 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布批件，复宏汉霖抗PD-1单抗斯鲁利单抗注射液的首个适应证上市申请已获得批准，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。 NMPA官网截图 斯鲁利单抗在国内的首项上市申请是基于一项单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗在相应患者群体之中的疗效、安全性及耐受性。 截止到2021年1月9日，本研究共入组108名患者，其中68名确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群，42名被纳入特别关注疗效分析人群。主要疗效分析人群中，经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为38.2%（2例完全缓解，24例部分缓解）；特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为31.0%（1例完全缓解，12例部分缓解）。 在次要疗效终点方面，主要疗效分析人群的中位无进展生存期（PFS）、OS及持续缓解时间（DoR）尚未达到，经IRRC评估的12个月PFS率为61.9%，12个月OS率为81.2%，经IRRC评估的12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的中位PFS为4.2个月，中位DoR及OS尚未达到。 03 新药：针对NSCLC，新一代ALK抑制剂在中国获批上市 3月24日，NMPA 官网最新公示，武田（Takeda）递交ALK抑制剂布格替尼片（brigatinib）的新药上市申请已获得批准。这是一款新一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在靶向作用于ALK蛋白变异。 NMPA官网截图 此前，布格替尼曾获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定与孤儿药资格，并于2017年获得FDA加速批准，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2020年5月获美国FDA批准一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者。据此推测，本次布格替尼在中国获批的适应证可能为：克唑替尼治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。 04 新药：针对特定NSCLC，双靶向组合疗法新适应证在华获批 3月24日，NMPA官网最新公示，诺华（Novartis）申报的达拉非尼+曲美替尼组合疗法的新适应证上市申请已经获得批准。根据优先审评公示信息，该联合疗法本次获批的适应证为：用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者。 […]