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近年来，ADC药物发展迅猛，作为最早获批应用ADC药物的实体瘤——乳腺癌，在其治疗上更是迅猛发展并迅速占据了乳癌治疗的半壁江山。 2013年 FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛上市。这是中国上市的第一个也是唯一的HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 2019年12月21日 基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2020年 4月 靶向TROP2的ADC——IMMU132获得FDA正式批准,用于治疗三阴乳癌。这是首个也是唯一一个FDA上市的Trop-2靶向药物。 2021年 1月4日 FDA授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，并在同年5月获得CDE官网突破性疗法认定。 今天我们就来盘点下到底都有哪些用于乳癌治疗的ADC吧~ 生物导弹ADC 化疗，可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路，化疗药物的作用往往是广泛的，杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也具有一定的影响，从而造成了巨大的毒副反应。近年来，随着精准治疗理念的深入人心，靶向治疗迅速崛起，肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时，还能有效避免正常细胞的损伤。 将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。 HER2强悍保底 低表达有效 人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20%～25%，在过去的20年中，HER2+乳腺癌的治疗发生了巨大变化,HER2单抗、小分子抑制剂等大大改善了HER2阳性乳癌患者的治疗现状，但HER2阳性的乳腺癌的临床实践尚有巨大的治疗需求未得到满足，患者面临着复发和耐药等多重问题。近年来，ADC类药物迅速崛起并在临床上广泛应用。 1.T-DM1 2013年，FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，罗氏制药宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。 让T-DM1一炮而红的著名的KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗，少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1:1随机入组，分别接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是iDFS。全球ITT人群中，两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%，绝对差异为11.3%，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%（HR 0.50；95%CI 0.39 ~ 0.64；P ＜ 0.001 ）。 2.DS8201 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。 DESTINY-Breast01是一项关键性、单臂、开放标签、全球性、多中心、两部分试验，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 截止2019年8月1日，中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治疗。结果显示，DS8201治疗的ORR为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%（n=8）、部分缓解率（PR）为56.0%。疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI:13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI:12.7-不可估计）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。 DESTINY-Breast01研究也显示，DS8201导致的不良事件以恶心、疲劳、轻微脱发等为主，3级以上严重不良反应仅为2.7%，耐受性良好。 而且更为意义的是，DS8201在HER2低表达人群依然可以获益。 一直以来，HER2表达水平达不到HER2阳性程度（3+，2+FISH阳性）时，被成为HER2阴性患者，而不能接受HER2靶向治疗。DS-8201药物的出现，打破了这一历史规定，为HER2低表达人群也带来了HER2靶向治疗的机会。今年，JCO上发表了DS-8201治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果，几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。 研究显示，对于经治HER2低表达人群（HER2表达1+2+患者），DS8201可以产生37%的有效率。 3. ARX788 今年年初（1月4日），FDA已授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建设，于今年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。 ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，ARX788的定点偶联工艺采用美国Ambrx公司的专有技术，首创利用非天然氨基酸插入蛋白质，p-acetyl phenylalanine（pAF），通过肟键偶联毒素AS269，实现毒素在单抗分子上的精确偶联。与TDM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。T-DM1有多个偶联位点，偶联率覆盖0-8，平均DAR为3.5。ARX788为定点偶联，DAR为2。更重要的是，pAF-AS269的肟键极其稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，而无游离毒素AS-269。 在SABCS 2020年会上公布了的一项研究结果。在一项单中心、开放、计量递增的1a期临床研究中，共入组59例HER2阳性晚期乳腺癌患者，94.9%的患者为HER2阳性，5.1%的患者为HER2低表达，所有患者均经历过曲妥珠单抗治疗，54.2%患者经历过拉帕替尼治疗，22.0%患者经历过拉帕替尼治疗。   接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR达到了74% ，DCR更是高达100%，疗效媲美DS-8201。无DLT发生，既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。 ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。 4.RC48 […]