taletrectinib

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。 NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，早在2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。近日,FDA 也已授予 repotrectinib 突破性疗法认定，作为具有 NTRK 基因融合的经过TKI预处理的晚期实体瘤患者的潜在治疗选择。 TPX-0005（Repotrectinib）是一款处于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效针对ROS1和TRKA/B/C（由NTRK1/2/3基因编码），对于使用过TKI治疗的患者有治疗潜力。 批准是根据 TRIDENT-1 试验(NCT03093116) 的 1/2 期最新数据。研究发现，使用repotrectinib治疗ROS1或NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者能得到良好的治疗反应。截止日期 2020 年 10 月 30 日，该药物的安全性在试验的两个阶段共 185 名患者中进行了评估，试验分为两个阶段。 试验纳入的患者先前均接受过TKI治疗，在第 2 阶段部分，共有 15 名患者参加了该试验，其客观缓解率（ORR）为 93%（95% CI，68%-100%）。在数据截止日期 2020 年 12 月 31 日，该试验的 22 名ROS1阳性、TKI 初治 NSCLC 患者，这些患者与研究的 1 期部分合并，并按高于推荐的剂量给药。在从试验的 1 期和 2 期部分汇集的总共 22 名患者中，该药物的 ORR 为 91%（95% CI，71%-99%）。 在研究的第 2 阶段部分接受治疗的 […]

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”，顾名思义，是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来，我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变，再挑选出最有针对性的那款药物，才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理，靶向治疗药物的分类非常复杂而细致，衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始，NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药，一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中，有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高，但靶向药物疗效非常出色，经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年，选对了药物，长期生存竟然如此轻而易举！ 案例一：21+15+24个月 72岁男性，早年有吸烟史（＜5 包年*），诊断局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累），荧光原位杂交（FISH）检查发现ROS1重排（37.5%）。 患者的一线方案选择了同步放化疗，疾病控制21个月，并随后复发，并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月，后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移，幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗，效果良好，患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年：即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积，是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二：44+13个月 这位男性患者非常年轻，32岁，只有非常轻微的吸烟史（＜1 包年），诊断为晚期肺腺癌，双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排（67.5%）。 患者一线便接受了克唑替尼治疗，持续缓解整整44个月！后续在右下肺发现了新的病灶，并重新接受了基因检测（二代测序），并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗，至当前随访13个月，疗效仍在持续。 案例三：90岁，12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性，从未吸烟，诊断为左肺腺癌，确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗，但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重，患者接受了胸腔穿刺术，以及胸腔内滴注顺铂治疗，但很快胸腔积液再次增加，且伴随严重的副作用，呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性，因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月，患者的症状出现了明显的改善；治疗仅2个月，患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示，患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗，直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡，生存期共14个月。 上述三例患者，在治疗的过程中都选择了克唑替尼，除了基础体力较差的第三位患者以外，两位患者的缓解期都非常长；而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者，仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年，只要选对了药物，患者的生存期非常有希望取得明显的延长！ 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂，但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂，而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者，且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂，目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示，存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗，整体缓解率为72%，疾病控制率为90%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存期17.6个月（后持续提升至19.2个月以上）。 后续于2019年更新的长期随访（62.6个月）结果显示，患者整体缓解率72%，中位缓解持续时间24.7个月，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢？ 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯   近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代。 在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。 疾病控制率100%！ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望 这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头，联合国内33家中心，旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此，对于国内的患者来说意义重大！ 而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO！ 截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下： 未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)； 曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现；这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。 Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。 （注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部4006667998申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。） 上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授 “Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻，在经过克唑替尼治疗的患者中，尽管患者例数有限，但目前5例受试者都有获益表现。” 值得一提的是，大会上还分享了两例患者的治疗案例，非常振奋人心： NO. 1 强效抗脑转 一位49岁的男性患者，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展，出现脑转移。接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗后迅速出现响应，第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小，达到部分缓解状态（PR）。 NO. 2 有效克服克唑替尼耐药 一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌，之前接受过化疗和克唑替尼的治疗，但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032，患者接受Taletrectinib（600mg，QD）治疗，在第7周时，肺部肿瘤迅速缩小，评效为部分缓解（PR），目前该患者仍在接受治疗中。 新一代ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectnib Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。 它长这个样子： 单看化学结构式并没有什么特别，然而这款新药在临床中却有非常显著的优势： 1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用； 2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期； 3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用）及脑转移患者也有效； 4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。 非小细胞肺癌： 其中，有一名患有ROS1 + 的晚期非小细胞肺癌患者，在接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现耐药并发生肝转移，基因检测后发现存在CD74-ROS1融合，每天接受一次1,200 mg taletrectinib的治疗后，患者达到部分缓解。 甲状腺癌： 另一位患者是晚期甲状腺癌，手术后接受了化学放疗，放射性I-131，索拉非尼，以及PD-1的临床试验，后经过Foundation One CDx检测到存在TPM3-NTRK1 融合，参加了taletrectinib的临床试验，截止到文献发表，这名幸运的患者持续缓解时间已经长达33.4个月，将近3年。 神经内分泌癌： 此外，在数据截止时，两名神经内分泌患者仍在接受治疗，一名患者已接受taletrectinib治疗，每日一次400 mg，持续47.2个月，将近四年！另一名患者接受800 mg，每天一次，持续41.4个月！ 关于葆元医药 葆元生物医药科技（杭州）有限公司 (“葆元医药”) […]