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又获突破性疗法!面对TKI治疗后的NTRK实体瘤,Repotrectinib可抵百万雄师!

作者:半夏|2021年10月11日| 浏览:523

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

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NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,早在2018年11月26日,FDA批准Larotrectinib(拉罗替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。近日,FDA 也已授予 repotrectinib 突破性疗法认定,作为具有 NTRK 基因融合的经过TKI预处理的晚期实体瘤患者的潜在治疗选择。

TPX-0005(Repotrectinib)是一款处于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可有效针对ROS1和TRKA/B/C(由NTRK1/2/3基因编码),对于使用过TKI治疗的患者有治疗潜力。

批准是根据 TRIDENT-1 试验(NCT03093116) 的 1/2 期最新数据。研究发现,使用repotrectinib治疗ROS1或NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者能得到良好的治疗反应。截止日期 2020 年 10 月 30 日,该药物的安全性在试验的两个阶段共 185 名患者中进行了评估,试验分为两个阶段。

试验纳入的患者先前均接受过TKI治疗,在第 2 阶段部分,共有 15 名患者参加了该试验,其客观缓解率(ORR)为 93%(95% CI,68%-100%)。在数据截止日期 2020 年 12 月 31 日,该试验的 22 名ROS1阳性、TKI 初治 NSCLC 患者,这些患者与研究的 1 期部分合并,并按高于推荐的剂量给药。在从试验的 1 期和 2 期部分汇集的总共 22 名患者中,该药物的 ORR 为 91%(95% CI,71%-99%)。

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在研究的第 2 阶段部分接受治疗的 15 名患者中,1 名患者达到病情稳定(SD)。此外,在数据截止日期时对治疗实现部分缓解 (PR) 的 14 名患者中有 1 名转化为完全缓解(CR)。

在研究的两个部分中,Repotrectinib 的耐受性普遍良好,治疗-紧急不良反应 (TEAE),包括头晕 (58%)、味觉障碍 (43%)、便秘 (32%)、呼吸困难 (31%)、疲劳 (27%)、感觉异常 (25%)、贫血 (22%)、恶心 (20%) 和肌肉无力 (16%)。18% 的患者经历了导致剂量减少的 TEAE,9% 的患者经历了导致停药的毒性。

值得注意的是,repotrectinib 经历的大多数治疗相关 AE (TRAE) 的严重程度为 1 级或 2 级,未观察到 4 级或 5 级 TRAE。

Repotrectinib 已获得 4 项快速通道指定;该药物还在 2017 年获得了孤儿药称号;此前,repotrectinib 被授予突破性疗法指定,用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)且未接受 TKI 治疗的患者。该药物在该患者群体中引发了令人鼓舞的客观反应,且耐受性可接受。

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合为“NTRK三剑客”,分则疗效称王

No.1

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拉罗替尼卓有成效

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日,据CDE官网显示,拜耳 Larotrectinib(商品名 Vitrakvi,代号 LOXO-101,拉罗替尼) 上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。

根据2021年ASCO的最新研究进展来看,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI 68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。

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No.2

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恩曲替尼不甘示弱

2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

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放眼NTRK战场,他们也在发光!

No.1

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Taletrectinib(AB-106)

在2021年CSCO大会上,就公布了一项关于Taletrectinib(AB-106)研究的最新结果!本研究,旨在讨论Talectrectinib在NSCLC(非小细胞肺癌)中的安全性与疗效。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用,且不限癌种,是新一代广谱抗癌药!

No.2

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Selitrectinib(Loxo-195)

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R(TRKA)和 G623R (TRKC)以及DFG 部分的 G667C(TRKA)。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应,导致亲和力大大下降。基于以上结构特性,研究人员经过大量筛选,发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应,从而大大提高亲和力。

AACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”(Solvent Front)的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调(65%),恶心/呕吐(50%),贫血(30%),肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少(均为20%)。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗,称为序贯靶向治疗,可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

 

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