TERT

很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。 随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。 1 敏感基因：携带这类基因 PD-1有神效 目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考： ○ 什么？有些癌症是可以遗传的！ ○ 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下： TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因：携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 3 耐药基因：携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展：携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是： ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； ○ 肿瘤大小增大了50%； ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现： ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 […]

截止目前，已经发现了众多与PD-1抗体治疗相关的基因： ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗有神效； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗疗效打折扣； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗可能出现爆发进展； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗原发耐药。 欢迎大家复习咚咚癌友圈一年多前发布的旧文章：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 在当初的文章里，预示着PD-1抗体治疗有神效的敏感基因突变主要罗列了：BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI。 近期，中国的两个研究团队，又发现了两个全新的可以预测PD-1抗体神效的基因突变。 1 携带TERT突变：有效率提高2倍 生存期明显延长 今年的6月底，上海肺科医院的周彩存教授和中山大学附属肿瘤医院的张力教授团队联合发表了一项重磅研究成果：携带TERT基因突变的患者，对PD-1免疫治疗有神效。 该研究首先发现，TERT突变在所有实体瘤中的阳性率大约是6.7%，在甲状腺癌中最高60.2%。相比于早期肿瘤，晚期肿瘤中TERT突变阳性率更高，分别是5.5%和15.2%。 此外，TERT突变的患者，肿瘤突变负荷TMB相对而言更高，分别是6-9个突变/MB和17-20个突变/Mb。 在所有人群中，携带TERT突变的患者，生存期更短，中位总生存期分别是113个月和38个月。 这意味着TERT突变的患者，恶性程度更高，更难治疗。 不过，在521名接受免疫治疗的患者中，TERT突变的患者，相比于TERT无突变的患者，中位总生存期也明显更长，分别是24个月和17个月。两者相比较，说明TERT突变的患者，对免疫治疗更加敏感，更适合接受免疫治疗。 此外，该研究还专门在非小细胞肺癌患者中，统计了PD-1抗体治疗的有效率： TERT突变的患者有效率明显更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 至于为何TERT突变的患者，免疫治疗疗效更好，进一步的研究显示：TERT突变患者，肿瘤微环境中有更丰富的CD8阳性抗癌T细胞浸润。 因此，结合上述大数据和机理分析，我们有理由相信，TERT突变的患者，是更加适合接受PD-1抑制剂治疗的优势人群。 2 NOTCH突变：有效率提高2.2倍 死亡风险下降44% 与上述研究类似，来自湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用多个公开数据库及自身临床数据汇总在一起，分析了1557名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的相关资料，结果发现：NOTCH突变的患者，对PD-1抑制剂免疫治疗有神效。 首先在58名接受PD-1抑制剂治疗的中国晚期非小细胞肺癌患者中，研究者发现NOTCH突变与更好的疗效密切相关：NOTCH突变患者有效率超60%，而野生型患者的有效率不足12%，差距相差5倍。 当然，上述只是小规模数据，为了验证上述结论的可靠性，研究者找到了另外4个合计超过1450人的大型数据库。 在这4个大型数据库中，NOTCH突变的阳性率在4.12%-6.72%之间，总体而言阳性率在5%左右吧。而将4个数据库的患者信息合并在一起，统计运算后发现： NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 后续深入研究表明：NOTCH突变的患者，肿瘤突变负荷TMB更高且抗癌免疫细胞浸润更多。 相信未来会有更多的与PD-1抗体治疗相关的基因会被发现，这些基因信息将为免疫治疗提供更加全面的疗效预测！ 参考文献： [1]. Identificationof Deleterious NOTCH Mutation as Novel Predictor to Efficacious Immunotherapyin NSCLC.Clin Cancer Res 2020Jul 15;26(14):3649-3661. [2]. […]