Trop2

不知道大家还记不记得三阴性乳腺癌的“神药”戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）？通过靶向Trop2精准释放细胞毒性药物SN38，一举让三阴性乳腺癌治疗的有效率提高了7倍。 而在我们国内，其实也有一款与戈沙妥珠单抗十分相似的ADC药物——ESG401，同样靶向的是Trop2分子，同样搭载的是细胞毒性药物SN38。 目前，ESG401正在国内开展I/II期研究，参与研究就可以免费使用这一国产新型ADC药物。 乳腺癌发病率居所有女性恶性肿瘤首位，被称为“粉红杀手”。根据《2020年全球最新癌症负担》数据显示，乳腺癌已超越肺癌，成为“全球第一大癌症”。同时，中国的乳腺癌发病率正以每年3%~4%的速度迅速增长。 在乳腺癌中，雌激素、孕激素和HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌（TNBC）是最难治疗的一类。但TNBC也有它自己的命门，90%左右的TNBC都有中高水平的Trop2表达。 在今年的ASCO年会上，诗健生物公布其靶向TROP2 ADC（ESG401）的I期研究数据： 截至2023年2月3日，35名（年龄中位数为53岁）患者在剂量递增试验中（剂量为2-20mg/kg）接受了≥1剂量的ESG401治疗。33名可评估疗效的患者中，观察到12例部分缓解（PR），4例患者达到SD≥24周。其中： ● 11名TNBC患者的ORR和DCR分别为36%（4/11）和64%（7/11）； ● 13名HR+/HER2-BC患者的ORR和DCR分别为62%（8/13）和77%（10/13）； ● 2名有脑转移的患者都有明显的颅内反应。 数据截止时，有11名（31%）患者仍在接受治疗，3名患者的治疗时间超过12个月，最长的治疗时间达到12.9个月。 有效剂量组患者的疗效 研究中最常见的治疗相关不良反应（TRAE）是白细胞减少（80%），中性粒细胞减少（69%），贫血（66%），疲劳（54%），恶心（51%）和呕吐（46%）。最常见的≥3级TRAE是白细胞减少症（29%）和中性粒细胞减少症（31%）。没有≥3级的血小板减少症、腹泻、皮疹或口腔黏膜炎。没有观察到间质性肺病（ILD）。 本次临床招募仅限乳腺癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】队列1：HR+/HER2-乳腺癌既往接受过1-2线化疗。队列2：三阴性乳腺癌初治。 【2】排除既往接受过含有靶向拓扑异构酶I化疗药物的任何治疗（包括ADC）；或接受过靶向Trop2的治疗（包括ADC）的患者。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：  

今日（1月4日），中国台湾食品药品监管部门已受理云顶新耀的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）的新药上市申请（NDA），用于治疗成年病人无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），之前已接受过两次系统治疗，且其中至少一次用于转移性疾病。此前，戈沙妥组单抗已被纳入优先审评通道。 二线治疗中国晚期TNBC患者ORR达38.8%! 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 EVER-132-001是一项单臂、多中心的Ⅱb期注册研究，在中国招募的80例患者中评估戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者的疗效。参与者在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天以 10 mg/kg 的剂量静脉注射戈沙妥珠单抗。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。 研究结果显示经独立审评委员会评估的总体缓解率（ORR）为38.8%（置信区间CI：95%）。此外，事实证明，该药剂的毒性特征与之前检查其使用的其他临床试验中报告的毒性特征相当。没有观察到新的安全信号。 “这些一线结果证实，戈沙妥珠单抗有可能帮助改变中国 mTNBC 患者的治疗前景，” Everest Medicines 肿瘤学首席医疗官时阳在一份新闻稿中表示；“这些数据，连同在全球 ASCENT 研究中看到的好处，支持其作为目前选择极其有限的患者的新型治疗方法的潜力。” FDA认定， 将TNBC的死亡风险降低了57％！ 在 2021 年 4 月，FDA 完全批准戈沙妥珠单抗用于先前接受过 2 种或多种全身治疗的不可切除局部晚期或 mTNBC 患者，其中至少 1 种用于可测量的疾病。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% […]

2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天小编为大家带来的是：三阴乳腺癌篇。在接下来的几天“汝爱一生”还会为大家陆续带来HR+篇以及HER2+篇，精彩纷呈，不容错过~ 三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。随着研究的不断深入与医药技术的发展，免疫治疗和新靶点药物展现出很好的应用前景。今天我们就聚焦三阴乳腺癌，看看今年都有哪些重大突破和进展： 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% […]

一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）2021已经正式落幕，其中最夺人眼球的无非是DS8201的亚组（脑转移患者）分析结果。除此之外，还有来自第一三共的另一款新型ADC靶向TROP2，仅一期结果就展现了其非凡实力，在TNBC中未来可期。 1 DS8201已成为HER2+二线治疗新标准， 脑转移可控！ 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。 该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS8201 的中位 PFS […]

乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻，且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感，多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来，通过科学家们的不断努力，三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶，激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应，PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一，突变频率约为25%。 因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上，公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果：ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。 ipatasertib组中位OS超过两年，比安慰剂组长9个月，这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复（HRR）、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时，若细胞中的BRCA基因发生缺失突变，便不能发挥HRR功能，细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶，能识别并结合到DNA断裂位置，通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，PARP抑制剂的敏感性也会随之增强，从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利（olaparib）就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日，戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs […]

2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]