trop2-adc

8月14日，科伦博泰宣布，创新TROP2-ADC（SKB264，又称MK-2870）对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了主要研究终点，即独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 本次达到主要终点的该试验是SKB264在中国的首个注册III期研究。在预先设定的期中分析中，与接受标准化疗的对照组相比，SKB264 （MK-2870）在无进展生存期方面有统计学上的显著改善。根据期中分析数据结果，科伦博泰计划近期与国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）沟通关于SKB264递交上市申请的事宜。 目前，SKB264已有3项适应症，分别为针对三阴性乳腺癌、EGFR突变非小细胞肺癌和不久前的HR阳性/HER2阴性乳腺癌适应症，被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种。 相关阅读： 国产TROP2 ADC研发「奉旨」加速：「最常见」亚型乳腺癌新适应证拟纳入突破性疗法！ 三阴乳腺癌是最具侵袭性和最普遍的乳腺癌亚型之一，约占所有乳腺癌的15％。这类患者有效治疗选择有限，癌症更容易复发和转移。目前二线及以后的三阴乳腺癌患者总生存期（OS）仅为5.2至8.4月，有着巨大的未被满足的医疗需求。 据在2022年SABCS上公布的SKB264用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的最新疗效和安全性数据，经过中位随访12.8个月，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%，其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。研究数据表明，在经过多线治疗的转移性TNBC患者中，SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。   SKB264在治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌上已获突破性治疗品种认定，将有望加速在该适应症上的研发和上市，通过提供优质治疗选择，为晚期三阴乳腺癌患者带来获益。 关于TROP2 人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）是一种广泛表达于多种实体瘤的跨膜糖蛋白，在不少恶性肿瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌等瘤种中高表达，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。其中约80%的TNBC表达TROP2，且其在正常组织中表达有限，因此以TROP2为靶点的抗肿瘤药物研究“集火”TNBC也就顺理成章了。   截止目前，只有一款Trop2 ADC药物戈沙妥珠单抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）获FDA和NMPA批准上市。随着戈沙妥珠单抗在华获批，各大药企也纷纷加速研发进度。 图源：药渡 1 戈沙妥珠单抗 根据在2022 ASCO的Ⅲ期ASCENT研究最终结果显示，SG （n=235）相较TPC （n=233）显著改善了PFS（中位PFS：5.6 vs 1.7 个月，HR=0.39；P< 0.0001）和OS（中位OS：12.1 vs 6.7个月；HR=0.48；P< 0.0001）。SG组24个月时的OS率为22.4% （95% CI， 16.8-28.5）， TPC组为5.2% （95% CI， 2.5-9.4）。 基于ASCENT最终数据分析证实，戈沙妥珠单抗用于mTNBC患者，从PFS到OS取得了一致性的获益，均优于TPC组单药化疗，二线及以上治疗条件下具有可管理的安全性，并对该人群的生活质量取得了显著意义的改善，有望改变晚期二线及后线TNBC的治疗格局。 2 Dato-DXd Dato-DXd（datopotamab deruxtecan,DS-1062）是一款TROP2靶向在研ADC，是第一三共（Daiichi Sankyo）肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康（AstraZeneca）ADC科学平台中最先进的项目。 2022年SABCS大会上，在Dato-DXd治疗标准治疗无效或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者的TROPION-PanTumor01首次人体I期试验中，Dato-DXd在TNBC患者队列中达成32%的ORR，包含1位患者CR，13位PR和18位SD。总体患者的中位DoR为16.8个月。此外，在包含其他肿瘤类型总体患者队列中，中位PFS和OS分别为4.4个月和13.5个月。 而在探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab，I药）一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA试验中，带来了高达73.6%的ORR。在其中53位可评估患者中，有4位完全缓解（CR），35位部分缓解（PR）；且无论患者PD-L1表达如何，82%的患者获得缓解。 3 ESG-401 诗健生物ESG-401是一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，采用了创新型的高度稳定可降解的连接子，能够减少游离毒素的释放，从而在肿瘤组织中高度集中，发挥杀伤作用。 在今年ASCO会议上以Poster形式发布的ESG-401在人体中的初步研究数据显示，共入组35例受试者（包括子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌），在33例疗效可评估的受试者中，12例达到PR，ORR为36.4%；9例达到SD，即疾病稳定（其中4例受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%；有效剂量TNBC患者的ORR为36.3%，DCR为63.6%。初步研究结果显示，ESG401的安全性很好，不良反应谱有优势，受试者可以进行长期治疗。 越来越多TROP2-ADC加入战局，是戈沙妥珠单抗稳坐“老大哥”地位，是国产的SKB264“后来居上”，还是Dato-DXd重演同公司“神药”T-Dxd戏码，亦或是其他TROP2-ADC悄然超越？又一大热赛道硝烟渐起，期望未来更多的研究为我们拨开迷雾~

要点提示 1. Lancet Oncol：术前放疗+乳房切除术后即刻进行皮瓣重建可行且安全 2. Blood：口服阿扎胞苷可延长AML缓解期患者的生存期，且与MRD状态无关 3. 新药：针对宫颈癌，首个国产PD-1+CTLA-4联合疗法拟纳入突破性疗法 4. 新药：针对TNBC，国产TROP2-ADC获批开展Ⅲ期临床 01 Lancet Oncol：术前放疗+乳房切除术后即刻进行皮瓣重建可行且安全 在乳房切除术和自体游离皮瓣乳房重建前进行放疗可避免不良辐射对健康供体组织造成影响以及辅助放疗的延迟，然而目前仍缺乏相应证据。近日，Lancet Oncology上发表了PRADA研究数据，该研究旨在探讨在需要乳房切除术的乳腺癌患者中，在术前放疗后行保留皮肤的乳房切除术和深下腹上穿支（DIEP）皮瓣重建的可行性。研究表明，术前放疗后保留皮肤的乳房切除术后立即进行DIEP皮瓣重建是可行且安全的。 研究发表截图 在这项多中心、前瞻性、非随机的可行性研究中，研究人员纳入年龄在18岁以上、实验室诊断为原发性乳腺癌、需要乳房切除术和术后放疗且适合进行DIEP皮瓣重建的患者。术前新辅助化疗后3-4周开始放疗，并按需给予乳腺及区域淋巴结放疗。术前放疗结束后，计划进行2-6周的保留皮肤乳房切除术和DIEP皮瓣重建。主要终点是术后4周存在需要包扎的大于1cm的开放乳房创口的患者比例，在所有参与者中进行评估。 2016年1月25日至2017年12月11日期间，共入组33例患者。在术后4周，33例患者中有4例（12.1%，95% CI 3.4%–28.2%）的开放乳房创口大于1 cm。1例（3%）患者合并湿性脱屑（3级）。无严重治疗相关不良事件发生，无治疗相关死亡。 02 Blood：口服阿扎胞苷可延长AML缓解期患者的生存期，且与MRD状态无关 强化化疗缓解后的急性髓系白血病（AML）患者若存在可测量残留病（MRD），则预示着早期复发和较低的生存率。延长MRD阴性时间或将MRD+转化为MRD−状态的缓解后维持治疗可延缓或防止复发，并提高总生存期（OS）。近日，Ⅲ期QUAZAR AML-001试验数据在Blood发表，研究显示，对于强化化疗后首次缓解的≥55岁且不适合造血干细胞移植的AML患者，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷（AZA）显著延长了 OS 和无复发生存期（RFS）。尽管MRD的存在与否是OS和RFS的一个强预后指标，但与安慰剂相比，口服AZA维持治疗带来了额外的生存获益，与患者基线MRD状态无关。 研究发表截图 研究人员对基线和每3个周期中第1天收集的系列样本采用多参数流式细胞术评估MRD（骨髓中≥0.1%的白血病细胞）。正如预期，基线MRD状态与OS和RFS显著相关。多因素分析显示，与安慰剂相比，口服AZA显著改善了OS和RFS，且与基线MRD状态无关。与安慰剂相比，口服AZA治疗还将MRD阴性持续时间延长了6个月，并导致治疗期间从基线时的MRD +到MRD−的转化率更高：分别为37%和19%。在口服AZA组中，24%的MRD缓解者在治疗开始6个月后达到MRD阴性。 03 新药：针对宫颈癌，首个国产PD-1+CTLA-4联合疗法拟纳入突破性疗法 4月6日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物PD-1单抗信迪利单抗+CTLA-4单抗IBI310联用方案拟纳入突破性疗法，用于经一线及以上含铂化疗失败或不能耐受的晚期宫颈癌。 CDE官网截图 信迪利单抗是一款PD-1抑制剂，目前已在中国获批4项适应证，包括3项一线治疗适应证：非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状NSCLC、肝细胞癌和三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤，且均已纳入医保；IBI310为伊匹木单抗生物类似药，是一款重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体。 04 新药：针对TNBC，国产TROP2-ADC获批开展Ⅲ期临床 4月7日，科伦药业宣布TROP2抗体偶联药物SKB264（TROP2-ADC）获批临床，治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。这项随机对照试验将作为支持上市申请的Ⅲ期临床试验。 SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的TROP2抗体偶联药物（TROP2-ADC），于2020年4月获得国家药品监督管理局的默示许可，目前正在中美开展针对多个瘤种的Ⅱ期临床试验。   参考文献： [1]. Paul T R Thiruchelvam, et al. Primary radiotherapy and deep inferior epigastric perforator flap reconstruction […]

文章来源：新浪医药   近日，复旦张江的Trop2-ADC药物FDA018临床申请获NMPA受理，不日将进入Trop-2 ADC战场。放眼全球，Immunomedics的Trop2 ADC药物Trodelvy已经成功示范，而第一三共/阿斯利康继推出DS-8201后，即将祭出一款靶向Trop-2 ADC拳头产品——DS-1062；聚焦国内，云顶新耀License in Trodelvy，或将凭借这款爆品一鸣惊人，而科伦药业、君实生物等亦不甘落后，纷纷发力临床。但药物的研发绝非坦途，百奥泰的Trop-2 ADC已经折戟。ADC在国内的大幕正徐徐拉开，未来鹿死谁手，值得追踪。   01 Trop-2浅析   Trop-2是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。研究发现，在人体不同的组织中，Trop-2表达水平不同，其中，乳腺的表达水平最高，其次是肾脏和胰脏。在肿瘤细胞中，Trop-2的表达明显升高，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌等。Trop-2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。   02 Trodelvy首当其冲   Sacituzumab Govitecan是首个获批上市的Trop-2 ADC药物，商品名Trodelvy。2020年4月，FDA批准了Trodelvy的上市许可，适应症为先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌成人患者（TNBC）。仅仅过了一年，2021年4月，Trodelvy获批局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）适应症。Trodelvy的TNBC适应症的获批上市基于ASCENT研究，实验结果显示，在108名曾接受过二线治疗转移性的TNBC患者中，Trodelvy的ORR达33%，其中CR为2.8%，PR为30.6%，远高于化疗组TPC（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效。在对治疗有反应的39例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）为7.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。Trodelvy优异的实验数据源于ADC药物的巧妙设计，Trodelvy的设计有三点显著优势：   （1）Trodelvy的Payload采用了DNA拓扑异构酶抑制剂SN-38，SN-38为伊立替康的活性代谢物，与微管蛋白抑制剂相比，毒性明显减弱。通过中等毒素Payload和高DAR的设计（DAR=7.4），降低了药物的脱靶毒性，并提升了药物的疗效；   （2）较短的聚乙二醇单元连接体结构克服了药物的疏水性问题，改善药物在水中的溶解度，可能有助于对抗耐药性；   （3）采用可裂解Linker，具有旁观者效应。 图：Trodelvy化学结构 数据来源：Immunomedics   03 DS-1062 第一三共/阿斯利康再度携手 DS-1062是由第一三共与阿斯利康联合开发的一款Trop-2 ADC药物，目前已启动NSCLC的Ⅲ期临床。DS-1062由三个部分构成：靶向Trop-2的人源IgG1单抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，以及DXd，DAR=4。 图：DS-1062化学结构 数据来源：2019WCLC 从其结构分析，DXd的选择与DS-8201保持一致，这种DNA拓扑异构酶抑制剂的毒性是SN-38的十倍，可更有效干扰肿瘤细胞DNA的复制和重组。但与DS-8201不同，DS-1062仅采用了DAR=4的设计，药物的整体毒性较DS-8201有所下降。由于均靶向实体瘤，较低的药物毒性或须搭配更高的剂量，这点从披露的Ⅰ期临床数据可以看出，WCLC19公布了DS-1062首次人体试验数据，DS-1062的MTD和RDE为8mg/kg，显著高于DS-8201的5.4mg/kg。但在WCLC20中，考虑到8mg/kg的间质性肺炎的不良反应，最终MTD确定为6mg/kg。从试验数据上，6mg/kg治疗晚期NSCLC的ORR达21%，DCR达67%，PFS为8.2个月。数据十分亮眼。 图：DS-1062 Ⅰ期数据 数据来源：2020WCLC 从Ⅰ期临床数据分析，DS-1062有望成为晚期NSCLC的新疗法，目前，DS-1062对比多西他赛的晚期或转移性NSCLC的三期临床已经开展。 04 云顶新耀、君实生物、科伦药业发力 国内针对Trop-2 ADC的药物研发亦风起云涌，三款药物已经进入临床阶段，包括云顶新耀的IMMU-132、科伦药业的SKB-264和君实生物/多禧生物的JS108。从临床进展上，云顶新耀目前研发居前。   IMMU-132即Trodelvy，2019年4月，云顶新耀以8.35亿美元获得Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益。2020年5月，Trodelvy获NMPA批准开展针对mTNBC的Ⅰ期临床，目前已推进至Ⅱ期临床。   SKB-264为科伦博泰自主研发的Trop-2 ADC药物，2020年4月9日，获得国家药监局临床试验通知书，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床，I期主要是确定MTD，Ⅱ期目的是评估SKB264单药治疗的ORR。   JS108为君实生物/多禧生物研发的Trop-2ADC药物，2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。 除了以上三款处于临床阶段的Trop-2 […]