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非小肺癌患者术后该不该上靶向药辅助

作者:半夏|2021年04月14日| 浏览:1511

文章来源:与爱共舞订阅号

作者:小山丘的旅行

我国的肺癌新发患者,非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%,其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3,适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体,如何实行有效、合理、安全的治疗,是肺癌治疗领域的难点。

癌症的复发

通常被定义为肺癌在根治后再次发生,并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶,则视为病情进展而不是复发。意味着,只是当时检测没有发现,但病情仍处于活动期,分期也需要重新再评估。【12】

手术,被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除,并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD,提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析:随着时间的推移,几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者,术后均存在复发转移的危险,患者的总生存率随着临床分期增加而下降。

为了进一步减少术后复发,提高生存率,延长生存期,合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。

1、NSCLC患者的术后化疗

在五个最大的化疗辅助试验中,NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访,以及BLT、IALT和ALPI的3个试验,都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析(基于34项试验,8447例患者),以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果,也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险,5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】

近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究,虽然都提示了靶向辅助的利好,但也没法否定化疗的辅助地位:

  • ⅠA期,患者术后不需要辅助化疗,毫无争议!

  • ⅠB期,可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为,缺乏高级别证据支持,一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素:低分化肿瘤(不包括分化良好的内分泌肿瘤)、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤>4cm,脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合,我们认为,有高危因素的ⅠB期NSCLC患者,在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。

  • Ⅱ-ⅢA期,可耐受化疗的情况下,术后化疗是有益的(1类证据支持)

2、NSCLC患者术后的靶向辅助

(1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者

2020年12月,FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新,如图:

即,在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者,如果有检测到EGFR突变,推荐进行标准化疗(可耐受的情况下)+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。

①癌种借鉴:

对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者,术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者,术后也常使用靶向辅助,降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择,应该也可以借鉴于此。

②临床支持:

早中期IB-IIIA期患者,分期越晚,疾病复发风险越高。标准治疗之外,是否应该有更好的策略来进行控制呢?

术后标准治疗的5年复发率:IB期=45%,Ⅱ期=62%,IIIA期=76%

国际Ⅲ期ADAURA研究,IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后,中位的无病生存期得到显著获益,甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险(HR 0.17),全部IB-IIIA期患者,减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17,算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此,奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大,特别让人期待。【13】

③脑转移风险降低:

ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果,中位随访22个月,9291辅助治疗组的脑转移发生率1%,远低于安慰剂组的10%,脑转与死亡风险降低明显。

但也应该注意,奥希替尼停药后,靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。

④5年未复发的期待:

美国癌症协会(American Cancer Society)委托的一项2019年的研究里,有5年持续缓解史(5年未复发)的肺癌幸存者,87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善,对生存期的延长可能有特别重要的价值。

通过更合理的辅助治疗,帮助患者更好的实现5年未复发,真的让人很期待。

⑤后续治疗的疑惑:

ADAURA研究中,以9291作为术后的辅助手段,未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于:一下子把药物手段跟力气都使上,会不会造成后继无力?

这个疑问的本身可能有个假设性前提:患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示,IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%,ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%(随访期间,如果术后复发,可用靶向药及个性化治疗手段很少,现在的数据应该比这个好很多)【5-7】。总有些人没走多久就复发,需要面对随之而来的治疗问题,社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图

以往数据:未区分的ⅢA期术后生存情况(土堆草图)

你是幸运的人么?能保证自己就不是复发的那个群体么?H1N1流感病毒在发病<2天的早期用药对死亡风险的降低作用,以及HIV的黄金72小时阻断时间,都提示着提前干预,最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。

以上的担心和解释都很合理。不过,我们也应该看到过往研究中的局限:a.以往治疗手段远比现在少得多;b.人群也没有特别筛选。

我们简单就死亡发生情况做下对比,就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示,筛选的egfr+阳性患者,随着辅助手段及后续多种治疗的帮助,术后3年发生的死亡率非常少(真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些)

ADAURA研究:截止2020.01.17,ⅢA患者的复发及生存情况(土堆草图)

再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后,只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗,而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素,序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是,虽然明显提高了DFS无病生存期(未复发时间),但没有看到总生存时间OS的延长。

OPTIMAL临床试验中,术后进行特罗凯的靶向辅助,DFS的优势巨大,HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯,反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】

总之,减少复发和死亡风险,对于整体治疗可能有益。但后续的治疗,顾虑也多:复发后,靶向组接受靶向治疗的比例降低,会不会压缩靶向组的前期优势?后续耐药机制是什么?后续我们还可以选择哪些治疗手段?

⑥靶向辅助的最佳时间:

对于大多数可能治愈的肺癌患者来说,复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月(有数据:平均无病间隔为14.1-19.8个月)【5】,此后逐渐降低(也适用于有限疾病的小细胞肺癌)。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助,ADAURA研究的3年靶向辅助,可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。

非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】

结合上图及过往临床,我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】,Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内,此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间,对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢?分期不同,面对的风险必然不同,所需要风险应对的代价应该也会不同。

⑦不同分期的对待:

ADAURA研究:术后2年未复发率

分期越早,化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚,组间的差距就越大,化疗及靶向辅助的意义就越大。

2020WCLC:针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】

附:ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例,存在很大波动,待后续

Ⅱ-ⅢA期:“风险峰值出现的时间有多早,复发风险的尾部消失的时间有多长,在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者,相比N0-1,复发率明显更高,而且增加了N3淋巴结阳性的可能,对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中,我们发现,不管有没有化疗辅助,后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下,有化疗辅助的可能获益更多。

ⅠB期:2020WCLC大会报道的数据中,虽然我们看到了具有统计学意义的阳性结果。如同很多的过往研究,包括ADJUVANT研究,阳性结果不能说明什么。

图片

ADJUVANT研究:ⅠB人群的探索性亚组分析

有辅助化疗的DFS和HR值无法计算,以及未化疗的组间数据未达到,2年未复发率的数据也没有拉开,综合上文提到所有分期的组间患者在3年多时间里鲜有死亡的发生。由此得出的ⅠB期egfr突变患者术后推荐9291辅助的结论,土堆觉得有些勉强。希望后续可以对ⅠB期的高低危人群进行筛分。

⑧EGFR阳性突变患者的区分:EGFR阳性突变的位点不同,对靶向药的敏感响应程度也不同。

图片

EGFR常见/罕见突变类型

比如EGFR-20ins的阳性突变患者,大多数为后端插入突变,对EGFR-TKI耐药,用药9291奥希替尼很难达到有效治疗。术后辅助更无从谈起。所以,不同EGFR阳性突变患者,应该有所区分。

⑨靶向药物的耐受影响:

术后是否采用化疗,需要考虑患者的耐受性。奥希替尼的辅助,也同样需要考虑。虽然奥希替尼整体的毒性较低,口碑较好,但论坛也有患者出现不耐受的症状,比如血小板严重降低,比如心脏不适。对于多数人,可能术后的9291可以极大的改善心理焦虑,避免可能的风险。但如果一味的追求有效率及安慰,忽视了毒性,结果反而是有害的。

不耐受化疗,跳过。不耐受奥希替尼,也一样跳过。考虑其他

(2) ALK突变等非小细胞肺癌患者

参考egfr突变的术后辅助研究,术后应用ALK靶向药物辅助也许会有获益,但目前来说并不推荐:

  1. alk靶向药物多数比较贵,经济毒性较高;

  2. 没有可观的临床数据支持,PFS能否转化为OS获益也存在变数;

  3. 哪怕进展,ALK药物治疗仍可以获得优秀的生存。如Ⅲ期ALEX试验,阿来替尼的中位PFS=48.2月,5年OS率=62.5%,妥妥的钻石级。

其他突变类型的道理类似。

3、最后

临床入组的人群经过挑选,与真实世界存在很大差异。实际的治疗,需要结合当前的身体状态、临床病理、病灶分期,基因类型等综合评定,并不容易。多学科联合会诊,或者尽可能的同医生沟通了解,可能会有更好的结论。

注:本文仅就临床数据及近期群组的一些疑惑做一些整理,如果能对您有所启发,就是最开心的事了。

参考文献

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