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老树开新花!癌症疫苗激活93%患者抗癌免疫反应,三年生存期大幅提升达84%!

|2021年04月14日| 浏览:4048
几个月来,世界各国都在紧锣密鼓地推进新冠病毒疫苗的接种工作,截止到2021年3月底,全球累计有几亿人已经接种了疫苗,以色列、英国、美国等欧美国家国民接种率已经达到或者接近“群体免疫”所需的最低要求,本国的新冠肺炎新增确诊病例也正在逐步下降。

病毒、细菌等病原体感染,可以通过接种疫苗提前预防,其原理主要是提前激活人体的免疫系统,产生针对该病原体的抗体以及记忆性免疫细胞。用类似的原理,也可以研发出对抗肿瘤的癌症疫苗。

事实上,早在2010年,美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T,只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限,后续商业运营并不成功,至今在临床中应用并不广泛。

最近三五年里,学术界研究的热点,是利用基因突变产生的特异性的突变蛋白,来研发癌症疫苗;尤其是那些能激活人体免疫反应的突变蛋白,被称为新生抗原(Neoantigen)。靶向新生抗原的疫苗,是业内最寄予厚望的研究方向,咚咚此前已经做过介绍,欢迎大家复习:具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法

 

利用每一个肿瘤患者特异性的新生抗原,来制备癌症疫苗,目前已经有不少类似想法的研究组和商业公司,正在加紧研发,小规模临床试验数据,也挺鼓舞人心。不过,这个思路有两个致命的弱点:

○ 首先,每个病人体内的肿瘤所携带的新生抗原都不一样,每一个病人的癌症疫苗必须“私人订制”,这无疑会大大拉长研发和生产的时长和支出,从而决定了该技术在短期内只有极少数幸运儿可以享用;

○ 其次,一个肿瘤组织里有上亿甚至几十上百亿个癌细胞,并不是所有的癌细胞都携带相同的基因突变,假如该患者一共打了针对A、B、C…X等若干种新生抗原的疫苗,且全部都有效,那么就会把携带有这些新生抗原的癌细胞逐渐杀灭,而那些不携带这些新生抗原的癌细胞则可以躲过追杀,继续生长繁殖起来,最终导致治疗失败、疾病进展。


因此,最理想的癌症疫苗,应该是针对一种或者若干种在该癌种里高频出现、不同病友之间共享、同一个肿瘤组织中大部分癌细胞都携带的新生抗原,来进行设计。

近期,一款针对IDH1突变的胶质瘤疫苗,就有类似的特点,并凭借一个仅有33人参加的小规模临床试验数据,成功登顶《自然》杂志,引起了业界的轰动。下面,给各位病友介绍一下这款神奇的胶质瘤疫苗。

IDH1突变是胶质瘤、胆管癌、白血病等诸多肿瘤中常见的致癌突变,携带该突变的患者相比于野生型的患者,恶性程度更高、治疗难度更大。

截至目前,已经有一款靶向药ivosidenib用于治疗IDH突变的白血病,在欧美成功上市。但是迄今为止,尚未有针对IDH1突变的靶向药在实体瘤中获得成功。因此,一群来自德国国家癌症中心的科学家研发了一款针对IDH1突变的疫苗,这是一款肽段疫苗,皮下注射即可,使用方便。

高级别胶质瘤标准的治疗手段主要是外科手术+术后放化疗,通常而言中位生存期在2-3年左右,一旦疾病复发,就很难根治。这项临床试验,招募的是经历了标准治疗(手术+放化疗)的高级别胶质瘤患者,在标准治疗结束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射(当然如果副作用大、疾病进展或者患者拒绝,可以提前终止)

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一共32名患者入组,并接受了至少1剂疫苗注射,中位随访4年,该临床试验的结果正式揭晓:

 

首先,该疫苗安全性非常好,绝大多数患者只有轻微的1-2级不良反应,只有1例患者出现了严重不良反应并且经治疗后恢复。

 

其次,该疫苗在93.3%的患者身上成功激活了针对性的免疫反应,未能激活机体免疫反应的2名病友无一例外在治疗2年内出现了肿瘤复发,全组病人3年生存率高达84%,远比历史对照高。

 

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第三,该研究组还观察到了一个特殊的现象,那就是较高比例的患者,尤其是那些成功激活了特异性免疫反应的患者,中间出现了疾病假进展(影像学上表现为肿瘤区域的增大、恶化,结果经过随访后又自动缩小、消失;其中有1例患者做了手术切除,结果发现里面压根没有癌细胞,都是一些浸润进来的IDH1突变蛋白特异性的淋巴细胞)

 

以下就是2例典型的出现了疾病假进展的患者的头部MRI图像,这两例患者未经特殊治疗,后来疑似肿瘤进展的部位后来都明显好转了,且截至目前依然疾病稳定。

 

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从上述初步结果看,IDH1疫苗安全且疗效可期。从设计理念和结果来看,这款疫苗有3大亮点:

● 首先,该疫苗对几乎所有IDH1突变的胶质瘤患者均可能激活免疫反应,不受MHC分型的限制;

● 其次,该疫苗激活的免疫反应,从后续的患者生存数据上推测,很有可能在大部分病人身体里的确是起到了保护作用,从而让这批病人生存率数据明显好于历史对照;

● 最后,该疫苗激活的免疫反应主要是CD4阳性T细胞来主导,这一点不同于其他癌症疫苗,具有自己的优势。




参考文献:
[1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24.  doi: 10.1038/s41586-021-03363-z
[2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.NatMed 2021 Mar;27(3):515-525.  doi:10.1038/s41591-020-01206-4

 

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