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三阴乳腺癌喜忧参半:老药翻车?新药惊艳四座!

作者:半夏|2021年04月20日| 浏览:1302

文章来源:汝爱一生

 

目前临床,大多数三阴乳癌(TNBC)患者在接受一线化疗后基本都会出现疾病进展,研究发现,对化疗的耐药与丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路的上调有关。 

老药新用,

MEK抑制剂能否拯救三阴乳癌?

考比替尼(Cobimetinib)是一种MAPK /细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂,可能会增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。2015年,FDA已批准考比替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者。由于MAPK通路的上调可能与导致mTNBC中紫杉烷耐药相关,因此研究者们假设——考比替尼加紫杉醇可能会导致适度的临床改善。在这里我们将评估考比替尼+化疗联合或不联合T药(阿替利珠单抗)用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。 

COLET是一项II期,随机,多中心,三队列的研究试验。入组的患者均为≥18岁的局部晚期TNBC。所有患者被分为3列

队列I:患者(n=106)按1:1的比例随接受考比替尼(60 mg,每28天一个周期的第3天至第23天)或安慰剂+紫杉醇(80 mg / m2,第1天、第8天和第15天);

队列II:患者(n=31)接受考比替尼联合T药(840 mg,第1天和第15天)和紫杉醇;

队列III:患者(n=31)接受考比替尼联合T药(100 mg / m2,第1天、第8天和第15天)和白蛋白紫杉醇。 

结果显示:

队列I:在剂量扩展阶段,考比替尼+紫杉醇的中位PFS为5.5个月(4.2-7.4个月),而安慰剂+紫杉醇的中位PFS为3.8个月(1.9-7.2个月)(HR=0.73,95%CI 0.43-1.24,无统计学意义);

ORR升高了17.4%[考比替尼+紫杉醇组:38.3%(95%CI 24.40-52.20);安慰剂加紫杉醇组:20.9%(95%CI 8.77-33.09)],但是没有统计学意义。

考比替尼+紫杉醇的中位OS为16个月,而安慰剂+紫杉醇的中位OS为19.6个月(HR =1.05; 95% CI 0.55-2.01),这个双药联合居然还不如单的紫衫醇,也是让人大跌眼镜! 

队列II:三药联合(考比替尼联合T药+紫衫醇)主要研究终点ORR为34.4%(95% CI 18.57-53.19);2例患者达到CR,9例PR,11例SD;中位DOR为5.8个月(95%CI 4.44-NE);中位PFS为3.8个月(1.6-18.1个月; 95%CI 3.02-7.36);中位OS为 11.0个月(1.8-18.2个月;95%CI 9.53-NE)

队列III:三药联合((考比替尼联合T药+白蛋白-紫衫醇))主要研究终点ORR为29.0%(95%CI 14.22-48.04);9例达到PR,16例SD;中位DoR为11.0个月(95%CI 7.26-NE);中位PFS为7.0个月 (0.0-13.3个月;95%CI 3.65-12.81)。 

腹泻是所有队列中最常见的3级不良反应事件。

总结:COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合(考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇)治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。

在队列I中我们发现,考比替尼联合紫杉醇不会导致PFS或ORR在统计学上的显著增加。这可能与统计学设计、患者人数有限、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等等有关。

而在队列II/III中,考比替尼+T药+紫杉醇/白蛋白紫杉醇的组合也仅导致临床的适度缓解,似乎并未明显增加患者ORR,除了与上述因素有关外,还有可能与患者PD-L1的状态相关。但是,COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析,且队列II/III中患者数量较少且无对照组。COLET研究初步证明了在这种难治的人群中,MEK组合抑制剂,化学疗法和免疫疗法的潜在活性。 

新药来了!

Trodelvy正式获批三阴乳癌

4月8日,FDA正式批准sacituzumab govitecan(Trodelvy)用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者,这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法,其中至少1例用于转移性疾病。 

Trodelvy是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。此次正式获批是基于3期ASCENT验证性试验(NCT02574455)的临床数据。

研究结果显示:使用Trodelvy的患者中位无进展生存期(PFS)为4.8个月(95%CI:4.1-5.8),而接受化疗的患者为1.7个月(95%CI,1.5-2.5)(HR= 0.43;95%CI :0.35-0.54;P <.0001);这意味着Trodelvy将疾病进展风险降低了57%。此外,研究组和对照组的中位总生存期(OS)分别为11.8个月(95%CI:10.5-13.8)和6.9个月(95%CI:5.9-7.6)(HR 0.51;95%CI:0.41 -0.62; P <.0001); 这意味着死亡风险降低了49%

Trodelvy目前已在我国获批临床,即将到来中国。相信在不久的将来,Trodelvy的到来,将会为中国的TNBC癌友们提供新的选择,迎来新的治愈希望。  

 

参考资料

[1] Brufsky A, Kim SB, Zvirbule Ž, Eniu A, Mebis J, Sohn JH, Wongchenko M, Chohan S, Amin R, Yan Y, McNally V, Miles D, Loi S. A phase II randomized trial of cobimetinib plus chemotherapy, with or without atezolizumab, as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (COLET): primary analysis. Ann Oncol. 2021 May;32(5):652-660. doi: 10.1016/j.annonc.2021.01.065. Epub 2021 Feb 1. PMID: 33539944.

[2]https://www.onclive.com/view/fda-grants-regular-approval-to-sacituzumab-govitecan-for-tnbc

 

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