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神兵天降!又一人体免疫细胞插上“精准导航”翅膀,CAR-M技术即将“大杀”癌症领域

作者:小D|2021年04月13日| 浏览:1204
大家还记得这位小女孩吗?
Emily癌症治愈五周年“生日”

她叫Emily。

2012年,宾夕法尼亚大学的免疫治疗权威Carl June教授开始了一项名为“CAR-T”的技术(CAR-T技术的发源地,请大家划重点,后文有考点),他把CAR-T应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究,治疗的第一个病人是一个7岁的女孩,名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历九死一生,奇迹般获得了新生。

从那以后,CAR-T技术名声大噪,四五年过去了,原本已经无药可治的Emily,依然健康地活着,她的家人和医生团队,一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会,还受到了美国前总统奥巴马的亲切接见。

伴随着Emily创造的奇迹,CAR-T治疗成为了癌症免疫治疗中“唯二”的重磅药物之一(另一个重磅药物是PD-1抑制剂)。成千上万的患者受益于这项“神乎其技”的“免疫细胞大改造”,濒临绝境、无药可治的血液癌症患者,大部分都获得了非常良好的疗效。

近期,国内药厂复星凯特的CAR-T治疗产品进入了中国药品监督管理局的行政审批流程,意味着第一款中国的CAR-T产品也即将获批上市了。

事实上,CAR-T和其它免疫疗法在本质上非常相似,都是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。也就是说,通过对免疫细胞的人为“改造”,让他可以更加针对性的杀伤癌症。

CAR-T治疗,简单来说是五步:

第一步

从癌症病人身上分离免疫T细胞

第二步

利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞,它是一个带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动自杀性袭击,与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞!

第三步

体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)

第四步

把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。

第五步

严密监护病人的副作用。


尽管CAR-T如此神奇,但他依然存在自身的局限性:CAR-T技术应用于实体瘤(例如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等等癌症),目前依然没有非常惊艳的数据,真正大规模运用可能还有很长一段路要走。这是CAR-T技术自身特点所决定的。

 

既然CAR技术在人体T细胞这里行不通,那么是不是可以选择其它更强,更广谱的免疫细胞来改造呢?脑洞大开的研究者们想到了同样作为人体内最强大的免疫细胞之一——巨噬细胞。

 

于是,另一项更加强大,更具有潜力的新技术诞生了:CAR-M。这里的M指的其实就是人体免疫细胞中的巨噬细胞。

 

2021年3月18日,生物制药公司CARISMA Therapeutics宣布,已在I期临床试验(NCT04660929)中完成其CAR-M疗法“CT-0508”首例患者的给药。

 

而这里的CARISMA Therapeutics公司,实际上就是由CAR-T技术的发源地,宾夕法尼亚大学的科学家们创办的。CAR-M的诞生,更像是一种技术的传承,这一次CAR技术要向着它局限的禁区——人体实体瘤发起冲锋了!


本次“CT”公司公布的CAR-M疗法CT-0508是靶向于人表皮生长因子受体2(HER2)靶点的。这个靶点想必大家并不陌生,在乳腺癌、肺癌等高发癌症上,我们都常见到HER2突变的出现。

CAR-M技术的首次亮相,瞄准的就是这个极难攻克的“硬骨头”。该CAR-M临床试验计划招募18例复发或转移性的HER2阳性实体瘤患者,招募的条件主要是这些患者已经没有足够有效的治疗方法进行治疗。

试验将分两组:

○ 第一组患者按剂量递增的方式分3次输入这种改造后的巨噬细胞(5亿、15亿、30亿细胞)

○ 第二组患者在一天内输入50亿改造后的巨噬细胞。


试验主要终点是评估CT-0508的安全性(包括但不限于不良反应的频率和严重程度)和耐受性,次要终点是评估其疗效(ORR、PFS)

虽然它只是一个一期临床试验,并且截止目前我们仍未可知其有效的临床数据。但我们有理由相信CAR-M技术将进一步把CAR疗法创造的奇迹延续下去。

巨噬细胞与T细胞不同,它属于我们人体的天然免疫系统,是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵,天然免疫系统第一时间就会激活,赶到战斗现场,直接来它个格杀勿论。

这类天然免疫细胞,与T细胞相比具备巨大的优势:数量更多,也更容易进入肿瘤细胞内部。刚刚我们提过,CAR-T技术面对人体的实体瘤存在一定的困难,其核心问题就是被改造过的T细胞很难“打入”肿瘤内部,往往在半途就被狡猾的肿瘤以各种各样的防御工事挡在外面了。

CAR-M技术就不存在这样的问题。巨噬细胞本身就是肿瘤微环境中数量最多的一类免疫细胞,临床试验前期数据显示,大约30%改造过后的巨噬细胞打入了“敌人内部”,进入了肿瘤微环境。最坚固的堡垒往往是从内部攻破的,改造过的巨噬细胞进入肿瘤内部后,会对肿瘤细胞大肆杀伤,并且释放出一些细胞因子,将癌细胞的伪装统统撕破,甚至对HER2阴性的癌细胞也造成一定的杀伤。

天降奇兵,CAR-M这只更强大的免疫细胞“特种部队”能延续CAR-T技术带来的传奇,为实体瘤患者们带来更多的希望!同时我们也会密切关注着CAR-M技术的临床数据披露,期待这个更为强大的免疫治疗“继承者”能真正实现对癌症的绝杀!

咚咚将继续密切关注CAR-M技术的临床进展,争取为患者们提供更多的治愈机会!

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 咚咚肿瘤科 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
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