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服药5年不进展:歪打正着or理所当然?

作者:小D|2017年12月18日| 浏览:3951

 

肿瘤的靶向治疗,从上个世纪90年代开始,已经红火了二十多年,涌现出十几类、几十个成功的抗癌药,其中尤以格列卫、赫赛汀、美罗华、安维汀(阿瓦斯汀)等几个最为著名。

靶向药的精髓,就是要找对靶点。靶点也可以是一个突变的基因,可以是一条异常激活的信号通路,也可以是癌细胞异于正常细胞的任何一种特征。但是,要清晰地界定“靶点—靶向药—药物疗效“三者之间的联系,有时候非常困难。太多的时候,医学界其实并不清楚某一种药到底为何有效,到底为何无效。

今天,举一个特别的例子。腺泡状软组织肉瘤(ASPS),是一种相对少见的肿瘤,是软组织肉瘤中预后相对较好的一种癌症。这种病,常见于儿童和青少年,对化疗等传统治疗不敏感;一旦发生全身多处转移,生存期也不长,因此急需研发新的药物(当然,目前看来,抗血管生成药物,比如培唑帕尼、西地尼布以及舒尼替尼、安罗替尼等药物,疗效不错;此外,PD-1抗体用于这种病,疗效也很不错)。

十多年前,医学界就知道导致ASPS发病的重要原因,是TFE3基因发生了融合突变(有点类似于肺癌里的ALK或者ROS-1基因,和其他一些基因融合在一起,成了癌基因)。TFE3融合突变以后,会激活下游的MET基因信号通路异常活化,在超过80%的ASPS患者中,MET蛋白表达是阳性的,不少患者还是高表达。因此,一直以来,学术界都在尝试用MET抑制剂治疗ASPS,也零星有一些成功的案例。

2014年,JCO杂志就报道过2例利用MET抑制剂替万替尼(Tivantinib),成功治疗ASPS的案例:

第一例是一个2007年1月确诊的15岁的姑娘。确诊以后做了大腿肿瘤切除术+局部放疗,不到1年就出现了肺转移,主管医生切除了右肺转移灶,2007年底开始接受索拉非尼治疗。服药3个多月,肺部转移灶增多、增大,因此开始入组替万替尼的临床试验,肿瘤保持稳定略有缩小,截止论文发表时,疗效已经维持了5年多。

第二例是一个12岁的男孩,确诊的时候就是原发灶左侧大腿,同时合并双肺转移。患者进行了大腿的放疗和手术,休养一段时间后开始接受格列卫治疗(这个决策,有些奇怪),服药3个月后,肺部转移灶增大增多,然后于2009年3月入组了替万替尼的临床试验。此后患者肺部结节略有缩小,然后一直保持稳定,截至目前已经超4年。

此外,上周Annals of oncology也报道了另外一个MET抑制剂,克唑替尼治疗ASPS的二期临床试验结果。48名晚期ASPS患者,接受了克唑替尼治疗。其中45位患者疗效可评价,包括40位免疫组化证实为MET蛋白阳性的患者和5位阴性的患者。治疗结果显示:1位MET阳性的患者肿瘤明显缩小,达到了客观缓解的标准;另外还有1位MET阴性的病友,也达到了客观缓解的标准(肿瘤缩小超过30%);35位患者疾病稳定。总的疾病控制率为82.2%:MET阳性患者,控制率为90%,1年生存率为97.4%。主要的副作用:恶心、呕吐、视力模糊、腹泻以及乏力

ASPS疾病发展比较惰性,MET抑制剂似乎很难让肿瘤大幅度缩小,但是基本可以控制其进一步进展和转移。当然,也有专家怀疑,即使不治疗,有一部分单独合并肺转移的青少年ASPS患者,也可以长期保持稳定。因此,MET抑制剂对于ASPS真正的价值,有待三期临床试验,进一步证实。

 

参考文献:
[1]TFE3 fusions activate MET signaling by transcriptional up-regulation, defining another class of tumors as candidates for therapeutic MET inhibition. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):919-29.
[2]Tivantinib (ARQ 197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia transcription factor-associated tumors: results of a multicenter phase 2 trial. Cancer. 2012 Dec 1;118(23):5894-902.
[3]Extended progression-free survival in two patients with alveolar soft part sarcoma exposed to tivantinib. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):e114-6
[4]Activity and safety of crizotinib in patients with alveolar soft part sarcoma with rearrangement of TFE3. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) phase 2 trial 90101 “CREATE”.Ann Oncol. 2017 Dec 5. doi: 10.1093/annonc/mdx774

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