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10万病例解析TMB(下):这些病友被治愈

作者:小D|2017年12月15日| 浏览:8792

 

昨天,我们发布了一篇关于TMB的科普文章:10万病例:深度解析TMB,PD1与长期生存。重点讲了两件事:

(1) 要准确测定TMB,不需要做几千、几万甚至全基因组的测序,好好设计和规划,抽样检测其中的几百个基因就够了,目前美国最大基因检测公司Foundation Medicine研发的试剂盒,包含的是315个基因。

(2)上文详细列举了TMB高(也就是对PD-1抑制剂敏感,疗效好,更有机会长期生存,甚至临床治愈)的阳性率最高的几十种肿瘤。其中有20种癌症,TMB>20个突变/Mb的概率大于10%。如果患有这20种癌症,是最值得花钱去检测TMB的。

今天接着往下讲:重点谈谈TMB和MSI的关系,以及到底什么样的遗传改变导致了TMB高。

今年5月,美国FDA史无前例地批准了PD-1抑制剂K药用于所有MSI-H的晚期实体瘤,不论其组织类型(也就是不管是肺癌,还是肠癌,还是胆管癌,还是胃癌……),也不分成人还是儿童(详见:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤)。这是有史以来第一次,根据一个分子标签来批准一个抗癌药在如此广泛的癌症中应用。从那一天起,MSI检测红遍了长城内外、五湖四海。

那么,问题来了:检测MSI和检测TMB有啥区别,是不是重复检测?因为听上去这两个指标,都和肿瘤基因突变的多少有些关系。

这两者的关系是这样的:MSI可以理解为TMB的一种子集,一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人,TMB都是高的;但是TMB高的病人,并不一定都是MSI不稳定的,还有相当一部分病人是MSI稳定型的。

10万例病例研究显示:MSI-H的病友中,97%的病友TMB不小于10个突变/Mb,83%的病友不小于20个突变/Mb;但是,反过来,只有16%的TMB高的病友,MSI是不稳定的——因此,对于不少癌种,如果单独只测MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些病友其实TMB是高的,是可以用PD-1抑制剂的,如果不测TMB,这部分病友就漏掉了宝贵的机会。

在肠道肿瘤中,MSI不稳定和TMB常常同时出现,因为MSI检测比较便宜,因此对于肠道肿瘤患者,如果经济压力大,可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中,MSI阳性的病人很少很少,但是TMB高的却不少。这些病人中,就要测TMB了,否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。

最后一个话题是,为什么有一部分病人TMB高,另外的病人TMB却很低?这不公平呀。本来TMB高或者低,也就是个数字,谁稀罕。但是,事关PD-1抑制剂的疗效,这就大不相同了,或许就是生与死的差别了。因此,这个问题被很多好奇心很重的病友问起来。

这项大型研究也初步探索了其中的原因。他们发现:DNA错配修复相关基因,比如MSH2, MSH6, MLH1, PMS2,POLE等,如果发生了变异,就有可能导致TMB高;此外,PMS2基因启动子区突变,也是TMB高的一个很重要的原因。而且PMS2基因启动子区突变,是该项研究的新发现,以前都没有意识到,这种变异在诸多肿瘤中存在:

 

参考文献:

[1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

本文仅供医学药学专业人士阅读

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