CTLA-4和PD-1类抗体用于恶性黑色素瘤术后防复发

1、CTLA-4抗体Yervoy用于恶黑术后防复发的三期临床

设计：这是一个大型的多中心三期临床，共招募了951名患者，患者都是三级恶性黑色素瘤（不包括小于1mm的淋巴结转移瘤的患者），患者切除了原发灶和淋巴转移灶之后分成两组进行试验。一组是使用Yervoy治疗，10mg/kg，三周一次，共进行四次，然后每三个月再进行一次，最多治疗三年；另一组是安慰剂。

效果：经过大约2.74年的随访，使用Yervoy组的患者，中位未复发时间26.1月，三年都不复发的患者46.5%；安慰剂组中位未复发时间17.1月，三年都不复复发的患者34.8%；所以，使用Yervoy之后复发率还是有明显的下降。

副作用：Yervoy的副作用一向都是很大。三到四级副作用，Yervoy组 VS 安慰剂组，肠道方面16% VS 1%，肝脏方面 11% VS <1%，内分泌系统方面8% VS 0。52%的患者在刚开始使用Yervoy的四个疗程中因为副作用停过药；Yervoy组5名患者死亡。

结论：三级的恶黑患者术后使用Yervoy会显著降低三年的复发率，但是，副作用也大。更期待以后生存率的数据。

这个临床已经看到了效果，但是问题是副作用太大，有没有副作用更小也有效的呢？看看Opdivo的表现吧。

2、PD-1抗体Opdivo联合肿瘤疫苗用于恶黑术后防复发的临床

设计：这是一个小样本的临床，共招募了33名患者，3C或者四级的恶黑，这些患者都是HMB-45, NY-ESO-1, and/or MART-1阳性的，所以除了Opdivo还联合了肿瘤疫苗gp100, MART-1, and NY-ESO-1来治疗患者。Opdivo的剂量是1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，策略是Opdivo两周一次，进行12次治疗，使用Opdivo的同一天还会打肿瘤疫苗；24周之后，进入维持阶段，12周一次，共进行8次，不再使用肿瘤疫苗。副作用：常见的副作用是跟肿瘤疫苗有关的（不舒服，肉芽肿，淋巴结肿大），乏力，皮疹，瘙痒，恶心。三级以上副作用包括：低血钾，皮炎，肠炎，结肠炎。总的副作用可控。效果：33名患者只有10名复发。这其中，6名患者在前12周治疗期间就复发，1名在12-24周复发，1名在24-120周复发，2名在完全完成治疗之后复发。预计中位未复发的间是47.1个月，惊艳。另外，还研究了复发的患者和不复发的患者的差异，他们发现，复发的患者在未进行Keytruda治疗的时候MDSC细胞和Treg细胞要比未复发的患者高，但是未达到统计学的差异标准。同时，还看了PDL1表达水平，发现PDL1的表达和复发没有明显的关系。

3、PD-1抗体Keytruda用于恶黑术后防复发的临床

MERK的Keytruda也不甘寂寞，正在开展针对3级恶黑的术后防复发三期临床，计划招募900名患者，分成两组：一组使用Krytruda，每位患者使用200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组使用安慰剂。主要的目的是看复发率。预计2018年会出结果。

上面讲的Yervoy的三期临床可以将RFS（中位不复发时间）从17.1个月延长到26.1个月，代价是很严重的辅作用；另外，干扰素是防止术后复发的另外一个治疗手段，RFS会延长到21到36个月，但是副作用依然很大；现在，Opdivo联合肿瘤疫苗可以将RFS延长到47个月，真心很惊艳，副作用也小很多。

期待PD-1更多的神话，彻底改变肿瘤治疗的格局，给患者最大的受益。