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CTLA-4和PD-1类抗体用于恶性黑色素瘤术后防复发

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现在CTLA-4和PD-1类的抗体主要是用于晚期的患者,效果已经很惊艳。早期的患者在术后容易复发,如果把这些抗体药物用于术后的患者,是不是能降低复发的概率呢?已经有一些临床真对恶黑患者的数据公布,我们来看个究竟。

1、CTLA-4抗体Yervoy用于恶黑术后防复发的三期临床

设计:这是一个大型的多中心三期临床,共招募了951名患者,患者都是三级恶性黑色素瘤(不包括小于1mm的淋巴结转移瘤的患者),患者切除了原发灶和淋巴转移灶之后分成两组进行试验。一组是使用Yervoy治疗,10mg/kg,三周一次,共进行四次,然后每三个月再进行一次,最多治疗三年;另一组是安慰剂。

效果:经过大约2.74年的随访,使用Yervoy组的患者,中位未复发时间26.1月,三年都不复发的患者46.5%;安慰剂组中位未复发时间17.1月,三年都不复复发的患者34.8%;所以,使用Yervoy之后复发率还是有明显的下降。

副作用:Yervoy的副作用一向都是很大。三到四级副作用,Yervoy组 VS 安慰剂组,肠道方面16% VS 1%,肝脏方面 11% VS <1%,内分泌系统方面8% VS 0。52%的患者在刚开始使用Yervoy的四个疗程中因为副作用停过药;Yervoy组5名患者死亡。

结论:三级的恶黑患者术后使用Yervoy会显著降低三年的复发率,但是,副作用也大。更期待以后生存率的数据。

这个临床已经看到了效果,但是问题是副作用太大,有没有副作用更小也有效的呢?看看Opdivo的表现吧。

2、PD-1抗体Opdivo联合肿瘤疫苗用于恶黑术后防复发的临床

设计:这是一个小样本的临床,共招募了33名患者,3C或者四级的恶黑,这些患者都是HMB-45, NY-ESO-1, and/or MART-1阳性的,所以除了Opdivo还联合了肿瘤疫苗gp100, MART-1, and NY-ESO-1来治疗患者。Opdivo的剂量是1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg,策略是Opdivo两周一次,进行12次治疗,使用Opdivo的同一天还会打肿瘤疫苗;24周之后,进入维持阶段,12周一次,共进行8次,不再使用肿瘤疫苗。副作用:常见的副作用是跟肿瘤疫苗有关的(不舒服,肉芽肿,淋巴结肿大),乏力,皮疹,瘙痒,恶心。三级以上副作用包括:低血钾,皮炎,肠炎,结肠炎。总的副作用可控。效果:33名患者只有10名复发。这其中,6名患者在前12周治疗期间就复发,1名在12-24周复发,1名在24-120周复发,2名在完全完成治疗之后复发。预计中位未复发的间是47.1个月,惊艳。另外,还研究了复发的患者和不复发的患者的差异,他们发现,复发的患者在未进行Keytruda治疗的时候MDSC细胞和Treg细胞要比未复发的患者高,但是未达到统计学的差异标准。同时,还看了PDL1表达水平,发现PDL1的表达和复发没有明显的关系。

3、PD-1抗体Keytruda用于恶黑术后防复发的临床

MERK的Keytruda也不甘寂寞,正在开展针对3级恶黑的术后防复发三期临床,计划招募900名患者,分成两组:一组使用Krytruda,每位患者使用200mg,三周一次,最多使用一年;另外一组使用安慰剂。主要的目的是看复发率。预计2018年会出结果。

上面讲的Yervoy的三期临床可以将RFS(中位不复发时间)从17.1个月延长到26.1个月,代价是很严重的辅作用;另外,干扰素是防止术后复发的另外一个治疗手段,RFS会延长到21到36个月,但是副作用依然很大;现在,Opdivo联合肿瘤疫苗可以将RFS延长到47个月,真心很惊艳,副作用也小很多。

期待PD-1更多的神话,彻底改变肿瘤治疗的格局,给患者最大的受益。

参考文献:
1. Eggermont AMM, Charion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomized, double-blind, phase3 trial. Lancet Oncol. [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70122-1.
2. Gibney GT et al. Safety, Correlative Markers, and Clinical Results of Adjuvant Nivolumab in Combination with Vaccine in Resected High-Risk Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2015 Feb 15;21(4):712-20.

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