α2-AR

癌症和高血压有什么关系？ 一般人的答案可能是这两类疾病有很多共同的风险因素，一些对癌症比较了解的人还会想到，有神经内分泌功能的肿瘤可能引起高血压。 但你能想象治疗高血压的降压药，也能用来抗癌吗？ 近日，比利时路德维希癌症研究所的科学家们就发现，一类常用的降压药——α2肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂具有免疫治疗的作用[1]。在多种肿瘤的小鼠模型中，α2-AR激动剂都显示出强大的抗肿瘤活性，甚至在PD-1耐药肿瘤中依然起效。 在我们人体中，有一套十分精密的植物神经网络调节着我们各种生理功能。针对这套植物神经网络，人们也开发出了不少药物，比如降压药中的β肾上腺素能受体（β-AR）抑制剂（如倍他乐克）和α2-AR激动剂（如可乐定、胍法辛）。 但由于植物神经牵扯广泛，针对植物神经的药物也容易有很多的“副作用”，比如β-AR抑制剂就被发现能减少肿瘤中的骨髓源性抑制细胞（MDSC），促进免疫治疗，并在临床试验中取得了一些初步的成果[2]。而α2-AR激动剂可能也有类似的作用。 研究人员先是在小鼠模型中，测试了3种α2-AR激动剂——胍那苄、可乐定、胍法辛的抗癌作用。研究共测试了肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等12种不同的癌细胞，其中用到的肺癌和黑色素瘤细胞还都是对PD-1耐药的难治性肿瘤。然而在所有这些小鼠模型中，3种α2-AR激动剂都有效抑制了肿瘤的生长。 在小鼠中，胍那苄(左)、可乐定(中)、胍法辛(右)抑制结直肠癌生长 而且，α2-AR激动剂的抗癌作用和癌细胞的α2-AR表达量无关，反倒和小鼠的免疫状态有关。在免疫缺陷的小鼠中，α2-AR激动剂就没有抗癌能力了。也就是说，α2-AR激动剂是一类新的免疫治疗药物。 研究中还发现，在α2-AR激动剂治疗后，小鼠肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达增加，肿瘤微环境中的PD-L1表达也会增加，α2-AR激动剂很可能与PD-1抑制剂产生协同作用，试验结果也是如此: 在对PD-1敏感的结直肠癌小鼠中，PD-1抑制剂联合α2-AR激动剂产生强烈的协同作用，大多数小鼠完全清除肿瘤； 在对PD-1耐药的肺癌和黑色素瘤小鼠中，PD-1抑制剂的加入也能不同程度的提高α2-AR激动剂的治疗效果。 可乐定使肿瘤中CD8+T细胞增多，MDSC减少 进一步研究显示，α2-AR激动剂与β-AR抑制剂一样，也是作用于MDSC，可以抑制MDSC发育，减少肿瘤微环境中的MDSC数量。另外，α2-AR激动剂还可以激活肿瘤中的巨噬细胞，使其募集更多的CD4+和CD8+T细胞。 作为一类广泛使用的降压药，α2-AR激动剂的安全性已经有了充分保障，或许很快就能走向临床。不过，研究中用来抗癌的α2-AR激动剂剂量要比用于降压的剂量高出不少，可乐定等部分α2-AR激动剂由于副作用较多也逐渐退出了降压一线。α2-AR激动剂用来抗癌，依然需要进一步的临床验证。 参考文献： [1]. Zhu J, Naulaerts S, Boudhan L, et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors[J]. Nature, 2023: 1-9. [2]. Gandhi S, Pandey M R, Attwood K, et al. Phase I Clinical Trial of Combination Propranolol and […]