免疫新辅助治疗中需要当心的假性进展

在各类癌症主流治疗方法中，免疫治疗可以说是十分特殊的一类，因为它不是直接杀死肿瘤，而是激活患者自身的免疫力去对抗肿瘤。

 

这种特殊的作用方式也使得部分癌症患者在接受免疫治疗后，会出现一些特殊的反应形式，有可能会干扰我们对疗效的判断，比如假性进展。

 

 

认识“假性进展”：身体里的“烟雾弹”

 

 

什么是假性进展？

 

目前在癌症治疗中，对疗效的判断主要是靠CT等影像学检查观察肿瘤体积的变化。如果肿瘤体积增大，那就意味着肿瘤开始生长，当前的治疗方案已经无效，需要更换新的治疗方案。

 

 

 

 

但在免疫治疗中，很早就有人发现一些患者会出现治疗初期肿瘤增大，但之后保持稳定或再次变小的现象^[1]。虽然肿瘤看上去变大了，但并没有真正的进展，因此被称为假性进展。据统计，非小细胞肺癌免疫治疗中假性进展的发生率在5.77%左右^[2]。

 

 

为什么会发生假性进展？

 

出现假性进展的原因目前没有定论，但一般认为和免疫细胞大量进入肿瘤，以及抗肿瘤免疫反应引起的局部水肿有关^[1]。肿瘤细胞的坏死产物有时还会被血液、淋巴搬运到其它地方，形成新的“假病灶”。

 

 

 

免疫细胞浸润导致肿瘤体积增大

也就是说，出现假性进展的患者，可能都是那些有效启动了抗肿瘤免疫反应的患者。假性进展非但不是真正的肿瘤进展，还有可能是免疫治疗疗效较好的一个标志^[3]。

 

 

新辅助治疗中假性进展带来的挑战

 

过去，免疫治疗主要用于晚期癌症的治疗，假性进展现象的影响还较为有限。而当免疫治疗进入早期癌症，尤其是新辅助治疗中后，由于涉及到后续的手术，假性进展现象可能会对医生和患者产生更大的困扰。

 

 

2021年，山东省肿瘤医院就报道过一例新辅助免疫治疗后出现假性进展的非小细胞肺癌案例^[4]：患者在4个周期的新辅助免疫治疗后，CT检查显示肿瘤增大，但肿瘤标志物Cyfra21-1持续降低。

 

 

 

A）治疗前；B）2周期治疗后；C）4周期治疗后，肿瘤体积增大；D）手术后

 

多学科讨论后，医生建议这位患者放弃手术，采用同步放化疗治疗，但患者拒绝放疗，强烈要求手术。术后病理显示这位患者肿瘤中仅剩下12.2%的癌细胞，几乎达到了主要病理缓解的标准（残留癌细胞＜10%）。如果不是因为自己坚持手术，这位患者可能就要因假性进展失去手术机会。

 

事实上，CheckMate-816等肺癌新辅助免疫治疗的临床试验中，肿瘤进展（包括假性进展）都是造成患者无法手术的最主要原因^[5]。如何识别出其中的假性进展，避免患者错失手术机会，依然是有待解决的问题。

 

而对目前的肺癌患者来说，新辅助免疫治疗中的肿瘤增大可能只是黎明前的黑暗，提前终止治疗 ≈ 放弃“身体警察”的战斗力，残留癌细胞可能反扑。出现肿瘤增大的肺癌患者，最好能够听从医生的判断，在条件允许的情况下坚持完成治疗，给免疫系统“冲刺时间”，避免错失“胜利机会”。

 

 

如何区分假性进展

 

目前对于假性进展还没有统一的评估标准，不过以下这些方法有助于判断肿瘤的“进”展是真进展还是假性进展^[1]：

 

 

1.病理活检

病理检查一直是肿瘤诊断的金标准，在判断真性进展和假性进展中也不例外。假性进展的肿瘤样本中通常可以发现出血、水肿、免疫细胞浸润、癌细胞坏死等现象。但病理活检是一种有创检查，限制了它的应用。

2.影像学检查

影像学检查由于无创，在临床上是更加常用的一种评估假性进展的方法。对于一般状况较好，病情没有恶化的患者，可以通过影像随访进一步观察肿瘤体积的后续变化，判断是不是假性进展。

另外，有研究显示磁共振弥散加权成像技术、PET/CT等影像学检查能搞好的区分出假性进展。对于新辅助免疫治疗来说，采用这些方法或许能更快的区分出假性进展，避免患者错失手术机会。

3.ctDNA

循环肿瘤DNA（ctDNA）来自患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，它的水平高低和患者体内肿瘤负荷有直接关系。相比影像学检查，血液中ctDNA水平的变化能够更好地鉴别假性进展。 

但目前的ctDNA检测依赖于二代测序，检测成本较高。特别是如果用ctDNA判断假性进展，需要多次检测，动态监测ctDNA的水平变化，进一步抬高了检测成本。

4.血液标志物

目前用于评估假性进展的血液标志物主要是IL-8，许多恶性肿瘤患者都会出现血清IL-8水平的上升。在免疫治疗后，假性进展的患者和肿瘤缓解的患者IL-8水平都会下降，而真性进展的患者则会上升。

 

此外，血液肿瘤标志物的水平变化也有助于判断真性进展和假性进展。比如上文山东省肿瘤医院的案例中，肿瘤标志物Cyfra21-1就在持续降低。

5.患者功能状态

患者的状态和主观感受也是判断假性进展的一个重要依据。发生假性进展的患者，通常在肿瘤体积增大的同时，不会伴有临床表现的恶化，甚至会有所改善。但假性进展中肿瘤体积的增大，也有可能造成一些肿瘤压迫症状的加重，需要医生综合考虑。

 

 

END

 

在新辅助治疗中，假性进展现象无疑给免疫治疗的应用带来了更多的挑战，会让一些患者错失手术机会，甚至提前终止本来有效的治疗。

 

但在另一方面，假性进展也绝不该成为应用新辅助免疫治疗的障碍。假性进展本身也代表了治疗有效，如果能够准确识别或许还是预后较好的标志。希望将来的科学家们能够找到快速有效识别假性进展的方法，避免肺癌患者因假性进展错失手术机会。

本篇内容来自北京映光公益基金会支持的愈见新生-同心相伴项目，特别鸣谢君实生物

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参考文献：

[1].蒲唯高, 许博, 王海云, 等. 免疫治疗相关假性进展的研究进展 [J]. 中国肿瘤,2022,31(04):301-310.

[2].Chiou V L, Burotto M. Pseudoprogression and immune-related response in solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(31): 3541. 

[3].Kurra V, Sullivan R J, Gainor J F, et al. Pseudoprogression in cancer immunotherapy: Rates, time course and patient outcomes[J]. 2016.

[4].Jia W, Zhu H, Gao Q, et al. Case report: transformation from cold to hot tumor in a case of NSCLC neoadjuvant immunochemotherapy pseudoprogression[J]. Frontiers in immunology, 2021, 12: 633534.

[5].Zhang B, Zhong H, Han B. Neoadjuvant Immunotherapy for Patients With Non–Small Cell Lung Cancer—Is a New Era Coming?[J]. JAMA oncology, 2023, 9(3): 301-302.