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文章来源：汝爱一生   内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。 什么是SERD？ SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 罗氏新型口服SERD类药物GDC-9545： 氟维司群不再是一枝独秀 罗氏的Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的三代非甾体口服SERD。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在2021 ASCO大会上更新了其最新研究数据。   acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。在每个28天周期的第1至28天，患者接受10、30、90、100或250 mg giredestrant。截止至2020年7月31日，平均剂量强度为98％；无不利事件（AEs）导致研究药物戒断；没有发生剂量限制毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量；并且对所有研究亚组均有临床反应。 最常见的不良事件为：疲劳（22例21%）、关节痛（18例17%）和恶心（17例16%）；主要为1/2级。相关3级不良事件不常见。总的来说，giredestrant单一给药耐受性良好，无DLT。不良事件通常等级较低，并与ETs的预期不良事件相一致。   礼来LY3484356首次人体试验数据公布： 用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌 礼来在今年的ASCO大会同样携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。   截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。 治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。  阿斯利康AZD9833中国获批临床， ORR达20% 2021年2 月 20 日，阿斯利康的AZD9833 （一款口服雌激素受体拮抗剂SERD）首次在中国获批临床，用于乳腺癌的治疗，目前在全球范围内处于 III 期临床阶段。一项I期研究（SERENA-1）已证明，AZD9833 具有良好的耐受性，并且在单独给药或与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合给药时具有良好的抗肿瘤特性（Baird 等，SABCS 2020）。   SERENA-1 (NCT03616587) 是一项正在进行的 1 期、开放性研究，针对 ER+ HER2-晚期乳腺癌 (ABC) ，既往接受过≥1 次内分泌治疗和≤2 次化疗后的绝经前和绝经后妇女。截止至2020 年 1 月 20 […]