肝癌靶向和免疫治疗药物正在从根本上颠覆晚期肝细胞癌（HCC）治疗理念和临床实践，而2018年正是这场革命的原点。 在这一年，我国国家药品监督局批准了首个多激酶抑制剂仑伐替尼在中国上市，用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗。 在当时，该适应证的获批打破了无法切除的HCC的一线系统治疗10年无新药获批的局面，因此具有划时代的意义。然而，仑伐替尼对于推动我国HCC治疗的真正意义在四年后的今天才浮出水面。 随着仑伐替尼于2021年正式进入国家医保报销目录，仑伐替尼的临床可及性得到提升，逐渐成为中晚期HCC系统治疗的“中流砥柱”，并在随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）中显示出巨大的潜力。 不仅如此，在肝癌综合治疗成为中晚期肝癌的主流策略时代，仑伐替尼或以仑伐替尼为基础的系统治疗方案与外科手术、介入、放疗等局部治疗有机结合在不可切除HCC治疗领域发出“轰鸣声”，加速推动肝癌治疗的“乾坤大挪移”，让治愈曾经的“癌症之王”成为可能。 进入2021年，多个仑伐替尼仿制药在国内获批，而且在2022年，多个仿制药进入“集采”， 让中国肝癌患者有望获得低价仑伐替尼治疗的同时，有了更多个性化的选择，提升了肿瘤药物的可及性。 通过证明与原研药具有生物等效性而进入国内临床应用的仑伐替尼仿制药，是否与原研药临床等效？仿制药能否与原研药一起夯实仑伐替尼在中晚期HCC治疗中的基石地位？能否让恶性化程度极高的不可切除HCC转化为可切除HCC，从而为患者带来更长生存的机会？ 在第25届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，本平台采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授，在回顾原研仑伐替尼推动HCC治疗历程的同时，探讨仑伐替尼仿制药为国内高速发展肝癌综合治疗带来的挑战。 单药治疗的疗效“天花板” 2018年，《柳叶刀》刊登仑伐替尼头对头对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的III期临床研究（REFLECT研究）结果，仑伐替尼治疗组的总生存(OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS） 、疾病进展时间（TTP） 、客观缓解率（ORR）等方面均显著优于索拉非尼。 而且，仑伐替尼对中国肝癌患者、乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼， ORR， PFS， TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 图1 REFLECT研究结果 “相比索拉非尼8.3%的ORR，仑伐替尼21.5%的ORR是一个巨大的飞跃，而且还优于PD-1免疫检查点抑制剂单药治疗HCC的ORR”，郝纯毅教授认为。 今年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布最终分析结果的LEAP-002研究结果再次验证了原研仑伐替尼的疗效，并刷新单药一线治疗不可切除HCC的疗效和生存获益的记录。该研究结果显示，仑伐替尼治疗组的中位OS达到19.0个月，是目前单药一线治疗不可切除HCC最长的中位OS；而34.1%的ORR (mRECIST by BICR）也刷新了单药治疗的有效率数据。 “REFLECT和LEAP-002这两个III期临床研究为原研仑伐替尼单药一线治疗不可切除HCC带来了高级别的循证医学证据，为临床实践带来了可信的依据”。 当前PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和PD-1免疫检查点抑制剂信迪利单抗分别基于IMbrave 150和ORIENT-32这两个III期研究结果在国内获批联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗不可切除晚期HCC。而就在今年10月，基于III期临床研究HIMALAYA的阳性结果，首个PD-L1联合CTLA-4抑制剂一线治疗不可切除HCC也在美国获批。 郝纯毅教授指出，在临床实践中的一个用药原则就是在临床等效的前提下， 能用一个药解决的问题就不考虑用两个药，因为多一个药物势必增加不良反应。 高ORR, 低PD的魅力 对于能实现R0切除的肝癌患者而言，让肝胆外科医生们“躁动”的则是以仑伐替尼为基石的多种治疗方案和选择。 “因为这意味着那些从外科学和/或肿瘤生物学角度不可切除的HCC，在经过药物治疗或药物联合局部治疗后，可成为潜在的可切除HCC，而手术切除仍然是当前最有可能为HCC带来长期生存的手段”，郝纯毅教授指出，“以原研仑伐替尼为基石的方案和选择的高ORR和低疾病进展（PD）已经为肝癌转化治疗的临床实践带来了突破口”。 据郝纯毅教授介绍，较高的ORR意味着更强的抗肿瘤活性，可以让更多患者获得降期/缩瘤，而较低的PD意味着治疗失败率低，从而避免让临界可切除患者失去手术机会。 “另外, 原研仑伐替尼起效快，可以快速缩瘤，这对于恶性化程度高，进展快的晚期HCC的治疗至关重要”，郝纯毅教授认为。 郝纯毅教授表示，当一个不可切除HCC系统治疗药物方案能带来40%的ORR，且还有一部分人群可以获得完全缓解（CR）时， 肝胆外科医生不为之震动是不可能的，因为这意味着系统治疗方案与经肝动脉化疗栓塞术（TACE）, 肝动脉灌注化疗（HAIC），放疗等局部治疗手段的结合可能带来更高的ORR，更低的PD，从而提高转化率和R0切除率。 事实正如郝纯毅教授所述，基于原研仑伐替尼的系统治疗方案，HAIC、TACE等介入治疗，正迅速在中晚期肝癌治疗中得到运用，无论是在临床研究、转化研究还是临床实践中，而且这场爆发的原点就在中国。 诸多研究结果显示，以原研仑伐替尼为核心的综合治疗可以带来更高的抗肿瘤疗效，未来有望在降期转化治疗中发挥重要作用。 对于仿制药的挑战 原研仑伐替尼在国内的专利于2021年10月到期，在此前后，国内已经有5款仑伐替尼仿制药获批上市。仿制药的主要的特点就是无需开展系统的、大规模临床研究来证明自己的临床疗效，因此它们可以比较快速的获批进入临床应用。 不同国家和地区的行政监管部门对仿制药的审批不尽一样。在我国，监管机构对仿制药最主要的要求是证明与原研药的生物等效性。 “ 证明生物等效性比较简单，然而，临床医生所关注的却是临床疗效和安全性的等效性，即用于治疗病人，仿制药的疗效，生存获益和安全性必须和原研药一致，或者基本相似”，郝纯毅教授强调，“尤其是治疗晚期肝癌这种恶性化程度极高的肿瘤药物必须证明这一点，因为晚期患者的生命时间窗很短，因此，能够适用有效药物的窗口就很窄；所以我们必须依赖有高效，低毒，快速起效，肿瘤缓解深度比较高的药物，容不得半点疑问！ ” […]
许多人对于原研药，仿制药，原料药分不清楚，也不太能确切明白它们的概念，所以今天我们就来真正的认识一下原研药，仿制药，原料药究竟是什么？它们之间有什么差别。 很多患者在接触靶向药时，同时也接触到了原研药、仿制药、原料药等一些概念，但很多人不能确切的明白它们的概念。那么原研药，仿制药，原料药究竟是什么？它们之间又有什么差别呢？ 什么是原研药？ 原研药在中国被俗称为进口药或正版药，它其实是指原创性的新药。经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。 通常需要花费15年左右的研发时间和数亿美元的研发费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。这也是为什么原研药价格昂贵的原因。 什么是仿制药? 进口原研药受专利保护，当专利到期之后，其他公司就可以申请制造并销售这类药（仿制药），因此“仿制药”与“原研药”其实具有相同的活性成分，相同的规格，相同的给药途径，而且与“原研药”有相同的通用名。 例如大家都熟知的用于治疗非小细胞肺癌的靶向药——吉非替尼片，它的原研药是由英国阿斯利康公司生产，又被称为易瑞沙，于2005年在中国正式上市。 2017年1月12日，国家食药监总局（CFDA）批准齐鲁制药（海南）有限公司生产的抗癌药吉非替尼片，也就是国产的易瑞沙，又叫伊瑞可，而伊瑞可就是阿斯利康“易瑞沙”的仿制药。 仿制药仅复制原研药的主要分子结构，省时省资省力，研发成本低，所以价格上一般会比“原研药”便宜许多。“仿制药”是与“原研药”一样要经过审批，是法律认可的药品。 什么是原料药? 原料药是正常药剂的上游产物， 严格来说不是直接给患者“吃”的，因为它并不是药，而是和其他化工产品一样，都还只是原材料。 很多患者看中原料药与原研药、仿制药具有相同或相似的药物活性成分，因此当由于价格因素或在国内无法购买原研药时，转而开始使用原料药。 但殊不知小分子靶向药有特殊的酸碱系数，在制剂中要求有精密的溶出度，这样才能保证在到达胃酸环境下在正确的时间崩解，以正确的速度溶出，获得恰当的吸收率。 而自制制剂因辅料、压片等的差异，存在崩解溶出过早或过晚的可能，如过早则会造成对食管、胃的粘膜刺激，过晚则在胃部吸收不全，进入肠道pH环境不易吸收，药物剂量难以达到，进而影响其治疗效果。 靶向药物主要是通过制剂过程来实现药物的定向转运步骤，直接使用原料药，药物往往只会按正常的消化过程在体内运转，而不会定向转运至患病部位。这样不仅会导致药效发挥不全，还会因为药物使用不当而造成其他不良结果。 因此，对于经济条件较好的患者可以优先考虑使用原研药，以达到最好的治疗效果；对于经济条件有限的患者可以优先考虑使用仿制药，对降低每月医疗开支有很大帮助；而直接使用原料药来替代真正的靶向药是最不可取的行为。
很多患者在接触到靶向治疗及靶向药时，常常听到原研药、仿制药等不同的说法，不免心中充满疑问：只知道进口药、国产药，「原研药」、「仿制药」是什么？药品也有仿制吗？它的质量有保障吗？ 原研药通常被俗称为进口靶向药，但实际上原研药是指原创研发出来的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市的新药。 而仿制药是在原研药专利保护到期后，按照原研药相同的药物分子式、活性成分、规格、给药途径进行仿制并销售的药品，它与“原研药”一样要经过审批，是法律认可的药品。 美国FDA规定，仿制药必须和它仿的专利药在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及针对的疾病上都完全相同”，在中国叫“一致性评价”，所有经过一致性评价的仿制药才允许上市及销售。 例如大家都熟知的用于治疗非小细胞肺癌的靶向药——吉非替尼片，它的原研药是由英国阿斯利康公司生产，又被称为易瑞沙，于2005年在中国正式上市。 2017年1月12日，国家食药监总局（CFDA）批准齐鲁制药（海南）有限公司生产的抗癌药吉非替尼片，也就是国产的易瑞沙，又叫伊瑞可，而伊瑞可就是阿斯利康「易瑞沙」的仿制药。 不过仿制药相比原研药还是存在一些区别： 药物临床试验 原研药需要经历4期临床试验。其中，I期临床试验在动物上进行，II期、III期都在患者人群中进行，上市后还要进行IV期临床试验。 这整个流程往往要耗时十余年时间，涉及数千名患者，才能全面地考察一种新药的有效性和安全性。 由于仿制药是在原研药的基础上进行仿制的，因此它只需要进行一个规模较小的“生物等效性试验”，考察它和对应原研药的吸收速度、程度，只要为原研药的80%-125%，即可认为其与原研药疗效相同。 生产工艺 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。 因此有的原研药可以三年有效期，可以常温保存，同样的仿制药可能只能低温保存，有效期两年，在这里面就是晶型的稳定性起的作用，不同的生产工艺也会导致药效起伏很大，稳定性差异很大。 辅料使用 药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同，因而需要符合各种要求的优质辅料。 虽然我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作，对制剂工业发展起了很大作用。 但在品种上，规格上还比较少，质量还欠稳定，尚需进一步开发研究，并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要。 杂质 药物生产过程中不可避免地含有一定的杂质，而且会对药的疗效、副作用等产生影响。 例如，青霉素的生产，在培养青霉菌的过程中需要加入大量营养物质，就会难免引入很多杂质，最后必须想办法分离。 而分离工艺的改进是很困难的，到最后可能一个百分点纯度的提高，就需要几千万、上亿的投入。 总结一下： 1.仿制药不是假药，是法律认可的正规药品； 2.仿制药与原研药的药效接近，但在生产工艺、辅料使用及杂质提纯方面存在些许差异； 3.仿制药上市销售前必须要通过「一致性评价」，以此来保证仿制药和原研药具有同等的药效。 因此，对于经济条件较好的患者可以优先考虑使用原研药，以达到最好的治疗效果。对于经济条件有限的患者可以优先考虑使用仿制药，对降低每月医疗开支有很大帮助。 同时，国家已施行进口抗癌药零关税，简化新药审批和国家谈判等一系列好政策，切实帮助患者解决用药难的问题。
当你以“进口”、“国产”为关键词在网络上搜索时，会出现“殊途同问”的现象，从奶粉、零食、药品到汽车、家具、电器……每个领域都存在一个相同的疑问——进口的好，还是国产的好？ 为了解答疑问，有人用拆解机器、分析成分、试吃等方式来“亲身”对照，吸引了很多眼球…… 但抛开问题看本质，老百姓真正在意的也许并非是“进口”和“国产”的差异，而是更高的品质。 那么，国产和进口在品质上有怎样的不同呢？今天，小编就用与生命息息相关的癌症药品举例，从最重要的疗效和价格两方面，跟大家一起分析进口原研药和国产仿制药到底是怎么一回事？ 疗效：如出一辙还是小同大异 2016年，仿制药一致性评价的推行工作正式以纲领文件出台，要求仿制药与被仿的原研药必须做到质量与疗效的一致性，评价方法是通过生物等效性试验证实仿制药的疗效[1]。 如何判断仿制药是否具有合格的生物等效性？ 生物等效性的判断标准主要是依据血药浓度曲线的几个重要参数：药物浓度－时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）以及达峰时间（tmax）[1]。 根据国家药品监督管理局药品审评中心2018年的一致性评价培训指示，上述几个参数90%置信区间的数值达标范围为参比制剂的80%~125%，即可被判定为生物等效[1]。 举例说明： 仿制药A的生物利用度是原研药C的80%，则A可通过一致性评价； 然而，有意思的是，仿制药A被认为与原研药C获得生物等效且通过一致性评价，但A与C之间实则存在20%的差异，这在临床上究竟会放大多少，仿制药的生物等效性是否意味着真的等效？值得我们深思。 下面，我们以原研仑伐替尼和仿制仑伐替尼为例，来看看进口原研药与国产仿制药之间的异同。 相同？不同？先看看pH值 pH值是仿制药生物等效性试验中非常重要的影响因素。在生物等效性试验中，需要测量仿制药与原研药在不同pH值介质中的溶出曲线的一致性，以作为评估药品生物等效的重要考量。 （溶出曲线是指药物溶出试验中，药物溶出量与时间的关系曲线，它将直接影响药品的生物利用度。） 为什么需要在不同pH值介质中测量？ 原因很简单，不同年龄阶段、不同身体状况人群的pH值不同（这里的pH值特指胃酸中pH值）。胃酸正常的人，pH值较低；胃酸缺乏的人，pH值较高，这也是大部分老年人的胃酸环境。 正是因为存在这样的差异，仿制药在多种pH值介质中溶出曲线的测定和与原研药物溶出曲线的比对就极为重要，只有在不同介质中溶出曲线都达到一致，才是高标准的一致。 搞清楚了上述概念，我们来看看在不同pH值介质中仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼溶出曲线的一致性。 据公开数据显示，某企业1生产的仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼溶出曲线一致时溶出介质的pH值为4.5，即为年轻人的胃酸环境；而在肝癌患者密集的老年人中，pH值为6.8的溶出曲线数据并未公开，是否与原研仑伐替尼一致，尚无法确定。 某企业2生产的仑伐替尼仿制品在pH值为6.8的溶出介质中，溶出曲线与原研仑伐替尼并不一致，正如前文所述，溶出曲线将直接影响药品的生物利用度，换言之，在pH值为6.8的溶出介质中，也就是在老年人的胃酸环境中，无法通过溶出曲线得出该仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼生物利用度一致。 就上述的公开数据，我们不难发现仑伐替尼仿制品虽完成了一致性评价，但是否能够在多方面获得全方位的一致，还需要进一步的验证。 等效？同效？看临床数据 原研仑伐替尼肝癌适应症上市经历了13年之久（2005-2018年），从I期到III期临床研究，累计入组患者数近数千人。全球多中心III期临床研究（REFLECT研究）显示，在中国人群亚组中，仑伐替尼实现了肝癌治疗的历史性突破。仑伐替尼组的中位总生存期（mOS）达15.0月，中位无进展生存期（mPFS）达9.2月，客观缓解率（ORR）高达43.8%（mRECIST）[3]。 原研仑伐替尼自上市后，截至2021年12月，全球累积近20万肝癌患者，其中有近13万患者来自中国。来自真实世界研究的数据显示，原研仑伐替尼的疗效和安全性与其Ⅲ期临床研究结果高度一致。 而仿制品因为缺少关键的临床研究数据，在真实世界中实际应用的数据也乏善可陈，疗效与安全性尚需时间来证明。 复制？模仿？看工艺 辅料和制剂工艺是原研药不会对外公开的部分。 原研仑伐替尼在研发过程中曾耗时两年半探寻出辅料碳酸钙最合适的配比和最合适的粒子直径，以达到最优的溶出率和稳定性，这一堪称完美的“黄金配比”，在关键制剂工艺资料不公开的情况下，仑伐替尼仿制品的确很难完全复制。更为重要的是，制剂工艺的差别也有可能导致疗效和安全性的差异[1]。 随着2016年一致性评价的出台以及国家监管力度的加强，仿制药的品质获得了显著提升。但要疗效与安全性达到与原研药完全一致，期待临床数据进一步的验证。 价格：物美价廉 or 货真价实 曾经，我们将“低价”视为仿制药的“优势”，为其与原研药的市场竞争中谋得一条出路。而今，随着国家政策的出台和医保的推进，原研药对于患者而言越发触手可及。 近日，多家仑伐替尼仿制品开售，价格在2100-2800元，与原研仑伐替尼的价格相差不大，医保报销之后价格差异更是微乎其微。综合临床数据和价格，原研仑伐替尼的确称得上货真价实，是更具性价比的选择。 “进口好还是国产好？”的话题热议了半个世纪，在物质文明发展飞速的今天，我们在乎的已并非进口、国产的身份，而是其背后蕴含的品质。换言之，我们更愿意为品质买单。 与此同时，中国医药市场“品质决定一切”而非“低价决定一切”的时代已经到来。如果药品的价格无明显优势，疗效上也尚未得到大规模临床研究的验证，那么货真价实才是更为明智的选择，特别对于治疗窗口期较短的肿瘤患者而言尤为重要。毕竟，生命没有试错机会。 我们有幸于生在一个有选择的好时代，我们期待有质量保证的基础上价格 “亲民”的越来越多的药品问世，更好的服务中国乃至全球的患者。 参考文献： [1] 申玲玲.对仿制药一致性评价政策的解读[J].医药导报. 2020(05):722-727. [2] 谢沐风.具有区分力的溶出曲线.中国医药工业杂志.2014，45（7） [3]《甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书》
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