郝纯毅教授：生物等效≠临床等效，仑伐替尼仿制药的临床疗效须验证

肝癌靶向和免疫治疗药物正在从根本上颠覆晚期肝细胞癌（HCC）治疗理念和临床实践，而2018年正是这场革命的原点。

在这一年，我国国家药品监督局批准了首个多激酶抑制剂仑伐替尼在中国上市，用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗。

在当时，该适应证的获批打破了无法切除的HCC的一线系统治疗10年无新药获批的局面，因此具有划时代的意义。然而，仑伐替尼对于推动我国HCC治疗的真正意义在四年后的今天才浮出水面。

随着仑伐替尼于2021年正式进入国家医保报销目录，仑伐替尼的临床可及性得到提升，逐渐成为中晚期HCC系统治疗的“中流砥柱”，并在随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）中显示出巨大的潜力。

不仅如此，在肝癌综合治疗成为中晚期肝癌的主流策略时代，仑伐替尼或以仑伐替尼为基础的系统治疗方案与外科手术、介入、放疗等局部治疗有机结合在不可切除HCC治疗领域发出“轰鸣声”，加速推动肝癌治疗的“乾坤大挪移”，让治愈曾经的“癌症之王”成为可能。

进入2021年，多个仑伐替尼仿制药在国内获批，而且在2022年，多个仿制药进入“集采”， 让中国肝癌患者有望获得低价仑伐替尼治疗的同时，有了更多个性化的选择，提升了肿瘤药物的可及性。

通过证明与原研药具有生物等效性而进入国内临床应用的仑伐替尼仿制药，是否与原研药临床等效？仿制药能否与原研药一起夯实仑伐替尼在中晚期HCC治疗中的基石地位？能否让恶性化程度极高的不可切除HCC转化为可切除HCC，从而为患者带来更长生存的机会？

在第25届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，本平台采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授，在回顾原研仑伐替尼推动HCC治疗历程的同时，探讨仑伐替尼仿制药为国内高速发展肝癌综合治疗带来的挑战。

2018年，《柳叶刀》刊登仑伐替尼头对头对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的III期临床研究（REFLECT研究）结果，仑伐替尼治疗组的总生存(OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS） 、疾病进展时间（TTP） 、客观缓解率（ORR）等方面均显著优于索拉非尼。

而且，仑伐替尼对中国肝癌患者、乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼， ORR， PFS， TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。

图1 REFLECT研究结果

今年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布最终分析结果的LEAP-002研究结果再次验证了原研仑伐替尼的疗效，并刷新单药一线治疗不可切除HCC的疗效和生存获益的记录。该研究结果显示，仑伐替尼治疗组的中位OS达到19.0个月，是目前单药一线治疗不可切除HCC最长的中位OS；而34.1%的ORR (mRECIST by BICR）也刷新了单药治疗的有效率数据。

“REFLECT和LEAP-002这两个III期临床研究为原研仑伐替尼单药一线治疗不可切除HCC带来了高级别的循证医学证据，为临床实践带来了可信的依据”。

当前PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和PD-1免疫检查点抑制剂信迪利单抗分别基于IMbrave 150和ORIENT-32这两个III期研究结果在国内获批联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗不可切除晚期HCC。而就在今年10月，基于III期临床研究HIMALAYA的阳性结果，首个PD-L1联合CTLA-4抑制剂一线治疗不可切除HCC也在美国获批。

郝纯毅教授指出，在临床实践中的一个用药原则就是在临床等效的前提下， 能用一个药解决的问题就不考虑用两个药，因为多一个药物势必增加不良反应。

对于能实现R0切除的肝癌患者而言，让肝胆外科医生们“躁动”的则是以仑伐替尼为基石的多种治疗方案和选择。

“因为这意味着那些从外科学和/或肿瘤生物学角度不可切除的HCC，在经过药物治疗或药物联合局部治疗后，可成为潜在的可切除HCC，而手术切除仍然是当前最有可能为HCC带来长期生存的手段”，郝纯毅教授指出，“以原研仑伐替尼为基石的方案和选择的高ORR和低疾病进展（PD）已经为肝癌转化治疗的临床实践带来了突破口”。

据郝纯毅教授介绍，较高的ORR意味着更强的抗肿瘤活性，可以让更多患者获得降期/缩瘤，而较低的PD意味着治疗失败率低，从而避免让临界可切除患者失去手术机会。

“另外, 原研仑伐替尼起效快，可以快速缩瘤，这对于恶性化程度高，进展快的晚期HCC的治疗至关重要”，郝纯毅教授认为。

郝纯毅教授表示，当一个不可切除HCC系统治疗药物方案能带来40%的ORR，且还有一部分人群可以获得完全缓解（CR）时， 肝胆外科医生不为之震动是不可能的，因为这意味着系统治疗方案与经肝动脉化疗栓塞术（TACE）, 肝动脉灌注化疗（HAIC），放疗等局部治疗手段的结合可能带来更高的ORR，更低的PD，从而提高转化率和R0切除率。

事实正如郝纯毅教授所述，基于原研仑伐替尼的系统治疗方案，HAIC、TACE等介入治疗，正迅速在中晚期肝癌治疗中得到运用，无论是在临床研究、转化研究还是临床实践中，而且这场爆发的原点就在中国。

诸多研究结果显示，以原研仑伐替尼为核心的综合治疗可以带来更高的抗肿瘤疗效，未来有望在降期转化治疗中发挥重要作用。

原研仑伐替尼在国内的专利于2021年10月到期，在此前后，国内已经有5款仑伐替尼仿制药获批上市。仿制药的主要的特点就是无需开展系统的、大规模临床研究来证明自己的临床疗效，因此它们可以比较快速的获批进入临床应用。

不同国家和地区的行政监管部门对仿制药的审批不尽一样。在我国，监管机构对仿制药最主要的要求是证明与原研药的生物等效性。

因此，证明临床疗效是仑伐替尼仿制药广泛应用于临床必须迈过的一道坎，尤其是对于那些可以通过转化治疗获得手术切除机会的CNLC IIb/IIIa期的患者。

郝纯毅教授最后表示，中国肝癌治疗医生身处一个肝癌治疗最好的时代，因为目前还有很多未知和挑战，比如转化治疗就有很多必须面对，值得探索的问题；因此，我们需要开展大量包括注册研究和真实世界研究的探索，但一个 重要前提是，我们需要靠谱的、高质量、和疗效、安全性确切的药物。