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EGFR靶向药家族再添新成员,诸多国产新药在路上,利好广大患者!

作者:小D|2020年03月20日| 浏览:1004

3月18日,国家药品监督管理局(NMPA)批准第三代EGFR靶向药阿美替尼上市,用于“既往EGFR靶向药治疗进展,且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者”的治疗。

 

这是一件大事,阿美替尼的上市将开启国内三代靶向药竞争热潮,将来三代药可能会像一代药那样数款同堂。

在此之前,除了极少数国家,唯一批准上市的第三代靶向药,只有奥希替尼。

但是,考虑到每年全国新增七八十万肺癌患者,晚期患者接近一半,其中1/3左右的患者适合接受EGFR靶向药治疗。也就是说,每年都会新增十几万适合接受EGFR靶向药治疗的肺癌患者,这个需求实在是太大了。

因此,近几年来,国内众多药企也一直在马不停蹄地研发国产版的第三代EGFR靶向药。

目前,除了已获批的阿美替尼,有临床试验且已公布数据的第三代EGFR靶向药,还有艾维替尼BPI-7711


1
阿美替尼:有效率68.9%
控制率93.4%

阿美替尼,一共公布过2份临床试验的数据。

第一份是I期临床试验数据,入组的是第一代、第二代EGFR靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者,一共120名患者。

分两个阶段:

■ 第一阶段是剂量爬坡阶段,有26名患者参与,目的是探索副作用和最大耐受剂量。

■ 第二阶段是剂量拓展阶段,94名患者参与,分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次,三个不同剂量的药物治疗,初步研究疗效和寻找最合适的剂量。


结果显示:安全性方面尚可,常见不良反应是肌酸激酶升高(20%)、腹泻(16.7%)、咳嗽(16.7%)以及皮疹(15.8%)。3-4级严重不良反应主要是肌酸激酶升高和转氨酶升高。

疗效方面:由于是I期临床试验,患者接受的剂量也不统一,有的患者接受的是低于最佳剂量,因此一般而言疗效可能会打折扣。不过,该I期临床试验给出的数据依然表现不错,有效率50%,控制率89.2%,中位无疾病进展生存时间为9.6个月。


有了上述I期临床试验的摸索,后续110mg每天一次(极少数无法耐受副作用的可以减量到55mg每天一次)是比较推荐的治疗剂量。2019年的世界肺癌大会上,公布了II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾地区开展的多中心II期临床试验,一共入组了244名T790M阳性的患者。

结果显示:总体治疗的有效率为68.9%,控制率为93.4%。其中,对于无症状脑转移的患者,治疗有效率达到了61.5%,对于无脑转移的患者,有效率更高一些,达到72.6%。安全性数据基本和I期临床试验相似。另外,后续更新数据显示,中位无疾病进展生存时间12.3个月。


总体而言,阿美替尼的疗效和副作用数据已经表现不错了,且没有出现较大概率的高血糖、心脏副作用等其他国外第三代靶向药折戟的不良反应。因此,去年四月份,该药物就提交了上市申请;去年5月就获得了国家药监局纳入“优先评审”;最后成功上市。

不过,关于该药物进一步的疗效和安全性尚需更大规模的国内、国外多中心III期临床试验,终极检验。


2
艾维替尼:有效率50%
控制率88%

艾维替尼是最早进入临床试验的国产第三代靶向药,在2019年的美国临床肿瘤学会议上,公布了艾维替尼治疗的II期临床试验数据。

数据显示:209名患者疗效可评估患者中,90%的患者肿瘤有所缩小,客观有效率为50.2%,控制率88%,中位无疾病进展生存时间为7.5个月。

安全性方面,艾维替尼的不良反应主要为1级或2级,3-4级的不良反应主要有:转氨酶升高(7%)、腹泻(4.4%)、间质性肺炎(4.0%)、中性粒细胞减少(3.5%),未出现因药物不良反应而去世的案例。

总体而言,艾维替尼的不良反应较小、安全性好是一大优势。不过,从目前报道的横向数据比较,艾维替尼的有效率和中位无疾病进展生存时间似乎偏低,让人不禁担心其疗效是否相比于奥希替尼和阿美替尼,打了折扣。

当然,横向数据对比是不靠谱的,因为每个临床试验入组患者病情轻重程度不一样。疗效的对比,需要大规模头对头临床试验才能证实。


3
BPI-7711:有效率63%
控制率94%

BPI-7711是一个后起之秀,其I期临床试验数据去年10月才刚刚公布。

128例患者接受爬坡剂量治疗,有效率为63.3%,控制率为93.8%,推荐的治疗剂量是180mg。在52名接受了180mg剂量治疗的患者中,有效率高达73.1%,控制率高达96.2%。在51例合并脑转移的患者中,有效率达到了35.3%,控制率96.1%。

副作用方面:8%的患者出现了3-4级药物相关的较为严重的不良反应,主要是皮疹、贫血和中性粒细胞减少。值得注意的是只有3名患者出现心电图异常,且均为1-2级轻微异常。因此该药物的安全性也非常不错。


目前,BPI-7711正在全速推进II期和III期临床试验。从已经公布的数据看,该药物的疗效和安全性,也和阿美替尼、奥希替尼类似,如果在扩大样本的II/III期临床试验中,依然可以保持较高的有效率和较长的无疾病进展生存时间,那么该药物也是未来有望进入市场造福广大EGFR突变的非小细胞肺癌患者的国产靶向药。

不过,以上三个国产第三代EGFR靶向药,还没有总生存期数据,但是奥希替尼已经被证明能显著延长肺癌病人生存期。而且奥希替尼还成功的攻陷了肺癌一线治疗。

未来,国产第三代靶向药的路还有很长,但随着临床的不断完善,疗效好、副作用小的药物选择变多后,相信价格自然也会降下来,最终获益的病友也就越多。期待国产抗癌药百花齐放!



参考文献
[1]. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3495608
[2]. 2019WCLC#OA02.03#https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)31096-2/abstract
[3]. First-in-HumanPhase I Study of AC0010, a Mutant-Selective EGFR Inhibitor in Non-Small CellLung Cancer: Safety, Efficacy, and Potential Mechanism of Resistance.J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):968-977
[4]. Analysisof resistance mechanisms to abivertinib, a third-generation EGFR tyrosinekinase inhibitor, in patients with EGFR T790M-positive non-small cell lungcancer from a phase I trial.EBioMedicine.2019 May;43:180-187.
[5]. 2019ASCO#9091#https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091
[6]. https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)33350-7/abstract

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