免疫屏障

上周，一位靶向治疗的肺癌朋友遇上皮肤真菌感染，具体的疾病名字大多数人可能没听说过，叫做糠秕孢子菌性毛囊炎，又称马拉色菌毛囊炎，其病原体是大家生活中能接触到的一种真菌，这是一类由于人体自身免疫力下降造成的疾病。那么，这位朋友的问题就很容易想到了——“是吃靶向药造成的免疫力低吗？”——今天我们就围绕这个问题来梳理一下免疫系统、肺癌、靶向治疗之间是不是有什么联系。 一、免疫力低就是容易得各种传染病的根源吗？ 这里，先要纠正很多朋友经常犯的一个错误，免疫系统绝不是看不到摸不着的，不要把免疫力神秘化，认为只有“保健品”、“偏方”之类的才能有什么神奇的效果，把人体偏低的免疫力“调理”成正常的。 这里，我们要明确两点： 肿瘤患者的免疫力，尤其是细胞免疫强度不一定低，肿瘤细胞的形成之初更多的是没有被识别，并不是免疫系统全面失效； 免疫力并不是越高越好，而是应该在一个适度的范围内。 网上很多打着提升免疫力幌子榨取患者治疗费用的骗局，大家只要和自己的主管医生说一下就可以揭穿。 今天我们不用太多笔墨去纠正对免疫力相关的误区，直接讲免疫系统的构成。 第一道防线 皮肤、黏膜、表面分泌液（包含部分免疫细胞）。直接或者借助内镜，很显然，看得见吧？ 第二道防线 体内抗体和吞噬细胞。借助各种显微镜、检测试剂可以看到。 第三道防线 免疫细胞（各种功能不同的白细胞）、抗体、免疫器官。解剖或借助各种显微镜、检测试剂也可以看到。 得一些病原体极其罕见的传染病，并非是人体免疫系统有什么问题，只是对陌生敌人还无法识别、攻击，但是，如果是生活中平时经常接触的各种细菌、真菌引发的反复感染或持续不愈，这就可能是免疫系统某一环节或者说某一道防线出问题了。 二、靶向治疗的副作用损伤免疫系统了吗？ 可以肯定，靶向治疗引起的皮疹和甲沟炎、腹泻和溃疡，正是损伤了免疫系统第一道防线的表现，前两者是皮肤受损，后两者是黏膜受损。 关于靶向治疗的药物为什么会造成皮肤、黏膜受损，也是之前专门写文章介绍过的，感兴趣的朋友可以看一下下面这个图。 靶向治疗药物针对异常基因表达的产物而非异常变异的基因，也就是说人体内正常组织细胞如果恰好有这个基因的表达，也会受到靶向药的“攻击”，这就是靶向药的副作用。最典型的就是上图所示的EGFR基因，原本肺部细胞几乎不表达这个基因，发生EGFR激活型变异的肺癌细胞，正是由于EGFR的表达，才从正常细胞变成无序增殖的癌细胞，而体表细胞更新过程中，也会有未变异的EGFR基因的表达，这就成了靶向药误伤而造成免疫系统第一道防线受损的直接原因。 三、另外两道防线和肿瘤发生、发展以及治疗有关系吗？ 第二道防线主要用于对快速抗“脸熟”的外源性物质，目前不是肿瘤治疗的研究重点，其中的吞噬细胞可能在肿瘤细胞坏死的时候起到一些“清洁工”的作用。 第三道防线，细胞免疫是目前肿瘤治疗，包括肺癌治疗的热点之一，分成： 体内提升免疫细胞数量（主要是对肿瘤有攻击性但缺乏识别能力的T淋巴细胞和NK细胞） 体外培养免疫细胞增多后回输（细胞免疫治疗，也是T淋巴细胞和NK细胞，热点CAR-T就属于这类） 解除免疫细胞对肿瘤细胞识别障碍的治疗（免疫检查点抑制剂治疗，PD-1/PD-L1单抗就是这类治疗中研究突破最早的治疗药物，还在不断深入研究中）等。 所以，我们可以说，第三道防线里的细胞免疫和肿瘤的发生、发展、治疗有关系，但并不是每个人都能借用现有技术实现免疫系统对肿瘤的限制，适用于靶向治疗的肺癌患者就是典型的这类人。 靶向治疗的适用患者有典型的进展期肿瘤发展迅速这一特点，而且绝大多数（已证实EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET-14跳跃或MET扩增）即使出现PD-L1免疫高表达也高概率会出现PD-1/PD-L1单抗无效，推测无效的原因可能就在于即使解除了识别障碍，免疫系统对肿瘤细胞的杀伤速度还是比缺乏抑制的驱动基因阳性的肿瘤细胞的繁殖速度慢，最终的结果依旧是肿瘤在进展。因此，原有的靶向治疗阶段获益的患者可以不用过度关注细胞免疫相关的这类治疗。 四、靶向治疗会降低免疫细胞的防护能力吗？ 截止目前，还没有肺癌治疗的靶向治疗会对相关的免疫细胞造成明显负面影响的证据。在一些小范围的真实世界研究中可以看到，靶向治疗有效的患者大多数T淋巴细胞数量变化不大；有效化疗，在结束骨髓抑制之后的复查中，T淋巴细胞数量部分患者有上升；而胸腔放疗的患者，无论治疗是否有效，经常出现T淋巴细胞的明显下降。 因此，靶向治疗的患者目前不用担心免疫系统的第三道防线受损而更容易造成干扰失控，只是由于第一道防线受靶向治疗影响比较大，因此很多肿瘤科、呼吸内科医生都推荐肿瘤患者积极接种肺炎疫苗、流感疫苗、疱疹疫苗等周围生活环境或密切接触的人普遍存在病原体的相关疫苗，以免这些可以治疗的感染在肺癌治疗过程中造成负面影响。用一张图总结免疫系统、肺癌、靶向治疗、免疫治疗之间的关系。 五、怎么减少靶向治疗对第一道防线的损伤呢？ 我们借助疫苗提升第二道防线始终是范围有限，而且很多患者朋友想要接种疫苗还要受到自身身体状况或者一些不可描述的客观原因限制，那么，怎样降低第一道防线受到的损伤，是很多靶向治疗的朋友最关心的问题。 这点再说句原理，人体表皮细胞是处于不断更新中的（不然大家搓下来的泥主要是什么呢），产生新细胞的过程受到了药物的影响，要维持住第一道防线不崩溃就需要足够的细胞堵住缺口，无非是四个字——“开源节流”。 （以下内容请与自己的主管医生确认没有治疗冲突或基础病禁忌之后才可酌情使用） 1.皮肤方面 开源：日常口服补充常规剂量的维生素B和维生素C；同时保持饮食均衡，适度加强营养，让细胞有足够的原料用于抵抗靶向药的副作用；出现皮疹、甲沟炎等副作用之后及时就诊，不要等拖到很严重了再去皮肤专科就医。 节流：勤换内衣少洗澡，尤其不要搓澡；平时注意用非刺激性的保湿的护肤品。 2.黏膜方面 开源：日常使用消化道黏膜保护剂、肠道菌群调节剂；营养同上；出现溃疡、胃痛胃酸、腹泻等症状及时用药或就诊，不要等拖到很严重了再去消化内科就医。 节流：避免饮酒，饮食、饮水都避免烫的，只要温的；尽量少吃刺激性食物，这一点还需要多说一下，并非辛辣食物对每个人都是刺激性食物，要根据自身饮食习惯和肠胃适应性确定个体化的刺激性食物。 写在最后 靶向治疗如果产生了皮肤损伤、黏膜损伤等副作用，确实会对免疫系统的第一道防线产生影响，可以通俗理解为降低了免疫力，但是此“免疫力”不是乱吃药可以解决的，希望大家能够通过网络多学一些副作用处理的知识，尽可能降低副作用，保障治疗的延续性，提升生活质量。