免疫治疗相关不良反应

免疫检查点抑制剂是现今备受关注的肿瘤治疗新方法，其拓宽了肿瘤传统治疗的边界，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。近年来，已经获批的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗，在多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效，成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的重要手段。与此同时，这些药物不可避免地带来irAEs[1]。 随着免疫治疗在临床上的广泛应用，irAEs日益获得关注，但临床实践中对irAEs的管理有待进一步加强，本文将为大家简单普及一下免疫检查点抑制剂的irAEs及其管理。 揭秘irAEs的 发生机制、发生部位和发生率 目前，irAEs的发病机制仍未完全阐明，一些可能的机制包括：活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体的水平升高、炎症细胞因子的水平升高、补体介导的炎症反应增加。不同免疫检查点抑制剂产生毒性机制有所不同，阻断CTLA-4通路的irAEs通常为多系统多器官自身免疫性疾病，阻断PD-1通路的irAEs多为器官特异性自身免疫性疾病。 irAEs与自身免疫性疾病类似，可见于各个器官/组织。最常发生的irAEs主要累及皮肤、肠道、内分泌器官和肝脏，而心脏、肾脏、神经、眼的irAEs相对少见。大多数irAEs为轻到中度，但也有约10%的严重或危及生命的irAEs，其中2%的患者会出现死亡[2]。 解读irAEs的特点 相比于化疗，免疫治疗出现不良事件的时间较晚、持续时间较长[3]。irAEs的类型与传统化疗的不良事件类型明显不同，irAEs主要表现在皮肤、消化道、内分泌，而化疗的不良反应更多表现在消化道与血液毒性[4]。不同瘤种患者接受免疫治疗后的irAEs类型不同，例如黑色素瘤患者的胃肠道和皮肤的不良事件发生率更高；与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，肺炎的发生率较低[5]。 不同类型的免疫检查点抑制剂的irAEs发生率不同，总体上，CTLA-4抑制剂的irAEs发生率最高，PD-1单抗次之，PD-L1单抗最低[6]。关于irAEs的常见类型，以PD-L1单抗度伐利尤单抗为例，在治疗过程中较为熟悉的irAEs有：腹泻/结肠炎和肠穿孔、肺感染性肺炎/间质性肺炎、肝炎、肾炎，容易忽视的irAEs有：内分泌病、胰腺炎、皮疹/皮炎，不易觉察/诊断的irAEs有：肌炎/多发性肌炎、神经病变/神经肌肉毒性，后果可能严重的irAEs是心肌炎。Ⅲ期PACIFIC研究证实，度伐利尤单抗在治疗不可切除NSCLC过程中的安全性良好，3-4级irAE发生率为3.4%[7]。 如何有效管理irAEs？ 面对irAEs，早识别和早治疗是关键。在开始免疫治疗之前，医生会评估患者发生irAEs的易感性，并进行irAEs相关的患者教育。目前已有多项国内外指南颁布用于指导irAEs管理，医生可根据毒性程度选择治疗策略。中国临床肿瘤学会（CSCO）颁布的免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南将毒性分为五个级别：G1（轻度毒性）、G2（中度毒性）、G3（重度毒性）、G4（危及生命的毒性）、G5（与毒性相关的死亡）[8]。毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素，医生还可根据irAEs的严重程度，判断免疫治疗是否需暂停或永久停用。 免疫治疗作用机制复杂、涉及环节众多，不同类型药物及不同脏器的不良反应发生早晚不一，涉及专业广、全程管理时间跨度大，组建多学科团队（MDT）是目前的发展趋势。MDT诊疗通过对irAEs多维度的讨论和分析，可尽早确立诊断、制定合理的诊疗路径和策略，提高诊断和治疗效率，改善患者预后和生活质量[9]。 总结与展望 总的来说，我们不仅需要关注免疫治疗的疗效，对不良反应也要予以重视，掌握常见种类、分级、诊断及治疗管理方法，做到早诊断早治疗，将不良反应控制在低级别，降低危险，改善预后。大多数irAEs通过早期足量激素治疗是可逆的，有效控制病情后激素可逐渐减量至完全停用[10]。 随着研究的深入，期待未来能够通过生物标志物预测irAEs的发生人群，并通过个体化的治疗，达到减轻患者不良反应并延长患者生存的目标。   参考文献： [1].周毅,孙建国.肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考[J].医药导报,2019,38(08):1003-1007. [2].Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016;27(4):559-574. [3].Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: […]