肺癌围术期免疫治疗须知! 从皮疹到致命心肌炎, 如何管好「副作用」?

随着免疫治疗日益受到关注，咚咚收到了越来越多的相关咨询：

「听说肺癌免疫治疗效果好，但副作用会不会很可怕？」

「要是治疗期间出现副作用，手术还能按时做吗？」

 

近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗改写了多个癌种的治疗格局，围手术期免疫治疗在肺癌治疗领域中更是成绩斐然。在新辅助免疫治疗里程碑 Ⅲ期 CheckMate 816 研究中，新辅助免疫治疗将可切除 ⅠB～ⅢA 期非小细胞肺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率提升了近 11倍（24% vs 2%），中位无事件生存时间（mEFS）显著延长超过 3 年（59.6个月 vs 21.1个月），5年生存率从55.0%提高到了65.4%，效果远超传统治疗方式^[1]。

 

然而，这类新型疗法也带来了独特的挑战——免疫治疗相关不良反应（irAEs），其处理的好坏甚至左右着治疗的成败，如何科学应对副作用，安全度过治疗关键期？今天，咱们就来详细聊聊围手术期免疫治疗副作用的那些事儿。

 

免疫治疗的「另一面」——免疫副作用有何不同？

 

与传统放、化疗的直接杀伤不同，免疫治疗依靠激发人体自身免疫功能杀伤肿瘤。与此同时，也会由于复杂的机制「用力过猛」而误伤正常细胞，由此引起相应器官出现不适症状，称之为免疫治疗相关不良反应（irAEs）。这种不同的发生机制，也使得免疫治疗的不良反应有很多独特的特点。

 

特点1：发生时间不同

 

在传统的化疗中，每次用药后1~3天是患者体内药物浓度的高峰期，也是发生副作用的高峰期。之后，随着患者体内药物浓度逐渐降低，副作用的发生率也逐步下降，直到下一次化疗。

 

而免疫治疗更像是「长线作战」，副作用的发生率不会随着用药周期出现周期性的波动。一般来说，免疫治疗副作用的高峰期是首次用药后的3~6周左右^[2]，但治疗全程均有可能发生，有些患者可能到了治疗后期甚至治疗结束后才出现副作用。

 

特点2：副作用类型不同

 

在传统的化疗中，生长代谢旺盛的正常组织更容易受到化疗药物的影响，比如骨髓造血组织、毛囊、胃肠道黏膜等等。因此，骨髓抑制、脱发、恶心呕吐是化疗中最常见的副作用。相比之下，免疫治疗的副作用类型则要复杂一些。

 

一般来说，免疫治疗中最常见的副作用类型包括皮肤毒性（如皮疹、瘙痒等）、内分泌毒性（如甲亢、甲减、糖尿病等）和消化系统毒性（如免疫性肠炎、免疫性肝炎等），并且和患者所患的癌种有关^[2-3]。比如一个肝癌患者使用免疫治疗，就会更容易出现免疫性肝炎，而肺癌患者会更容易出现免疫性肺炎。

 

大多数情况下，这些免疫治疗的副作用都较为轻微，及时处理一般不会对治疗产生不利影响。甚至很多研究发现，发生皮肤毒性或者内分泌毒性的患者，疗效可能反而会更好^[3]。但是，免疫治疗也有一些十分危险的副作用，需要我们特别注意，如免疫性肺炎、免疫性心肌炎和神经系统毒性。

 

1.免疫相关性肺炎：

免疫治疗相关性肺炎是一种发生率较低但有致命威胁的严重不良事件。临床研究数据显示，虽然肺炎在接受PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的患者中发生率不足 5%，但在 PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占比高达 35%！免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约 1/3 患者无任何症状，仅有影像学异常。

 

2.免疫相关心肌炎：

免疫治疗相关心肌炎十分少见，国内12家三甲医院的调查研究显示心肌炎的发生率为 1.05%，但是病死率高达 39.7%～50%，位居所有 irAEs 的第一位。心肌炎在临床上可表现为无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎。初始症状多为非特异性，如乏力、心悸和气短等。

 

3.免疫相关神经系统毒性：

既往临床试验中报道的免疫相关神经毒性罕见，然而，在真实世界研究中，其发生频率似乎并不低，且若早期未能及时诊治，将引发严重后果。神经性irAEs 可影响中枢及外周神经系统，种类繁多，其中脑炎、重症肌无力和格林巴利综合征致死率较高。

 

尽管免疫治疗的副作用特点与传统化疗有诸多不同，但管理的核心原则是相通的：早发性、早处理，才能将副作用的影响降到最低。

 

而对于患者朋友们，在发现免疫治疗的副作用后也无需过度惊慌，而是要及时报告医生，遵照医嘱进行处理。目前大多数免疫治疗的不良反应都能做到可防可控，只要及时处理，通常就不会造成严重的后果。

 

副作用会影响手术吗？——外科结局数据解析

 

对于肺癌患者而言，手术是治疗中的关键一环。那么，术前免疫治疗相关副作用会不会影响手术呢？

 

让我们通过最新的临床研究数据来解答：

安全性比较：免疫治疗未显著增加总体副作用

首先，多项Ⅲ期临床研究对围手术期免疫治疗的安全性进行了评估，结果显示，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗并未显著增加不良反应的发生率。围手术期免疫相关不良反应的发生率为23.7%～42.1%，大部分为1～2级^[5]。

 

手术可行性：绝大多数患者都能按计划进行手术

从外科结局数据来看，新辅助治疗阶段不良反应的发生的确可能会延迟手术或增加手术难度，然而因不良反应所导致的手术取消在各项Ⅲ期研究中的占比均较低，仅为 1.1%～6.3% 左右。总体上，新辅助免疫治疗联合化疗组患者手术率还反而略高于化疗组（两组分别为：77.7%～84.1%和73.3%～80.7%）。

 

手术结局：多指标对比未发现额外风险

此外，与新辅助化疗比较，免疫治疗组无论是从接受根治性手术比例、手术切除率、延迟手术、手术相关不良反应（主要包括贫血、疼痛、伤口并发症以及肺炎）、术后住院时间及30 天/90 天围术期死亡率均无显著差异。

 

有哪些危险信号？——发现以下症状请及时就医

 

尽管围手术期免疫治疗总体相对安全，但一旦发生仍然可能会对后续治疗带来影响。那我们应该如何做到「早发现、早干预」呢？这些信号一定要留意，一旦出现请及时就诊^[6–7]！

(一)

呼吸系统警示——咳嗽、气促、胸闷等；

(二)

消化系统警示——黄疸、食欲下降、茶色尿、腹痛腹泻、便血和黏液便等；

(三)

心血管警示——胸闷、胸痛、心悸、出汗、呼吸困难，或是感到乏力、活动力下降、脚踝水肿等；

(四)

肾脏警示——血尿、尿量减少，踝部、四肢乃至全身肿胀等；

(五)

神经系统警示——肌肉无力、无力、麻木或不自主抖动、步态不稳、头痛、尿失禁、认知或言语障碍，以及昏迷等；

(六)

眼部警示——视力改变如视物模糊、色觉异常、视力缺失或丧失等。

 

结语

 

免疫治疗为早期肺癌患者带来了显著的疗效提升，但如同许多有效的治疗手段一样，它也可能伴随一些副作用。这些被称为“免疫治疗相关不良反应（irAEs）”的问题，在少数情况下可能较为严重，甚至可能影响手术安排（如需要延迟手术时间或增加手术难度）。然而，大量临床证据表明，由免疫治疗带来的手术效果改善和长期生存获益，通常远超这些潜在风险。因此，患者朋友们在围术期接受免疫治疗时，应密切关注自身症状，一旦出现异常，及时就医，以便早期发现和处理不良反应，确保手术顺利进行。

 

参考文献：

[1]Forde PM, Spicer J, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med 2025 June 2 (Epub Ahead of Print).

[2]CSCO,免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2023版)

[3] Wan G, Chen W, Khattab S, et al. Multi-organ immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitors and their downstream implications: a retrospective multicohort study[J]. The Lancet Oncology, 2024, 25(8): 1053-1069.

[4]谭嘉蓉,胡成平. 免疫检查点抑制剂相关致命性不良反应及管理策略[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(4): 340-344.

[5]中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国胸部肿瘤研究协作组, 中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会. 非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议(2024版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1107-1126. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240821-00361.

[6]CSCO,肿瘤免疫治疗相关不良反应患者教育手册,ISBN978-7-117-30374-3.

[7]中国医师协会呼吸医师分会, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(24) : 1811-1832. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211221-02842.