分子治疗

这几年，癌症治疗最大的进展就是以PD-1/PD-L1抗体药物为代表的免疫治疗，它最大的特点是有“治愈”癌症的希望，目前已经在肺癌、胃癌、肝癌等癌症类型中展现出优于传统治疗的临床数据，也已经被各国药物监管机构批准用于多种癌症类型的治疗。 与以往的手术、放疗、化疗、靶向治疗不同的是，免疫治疗的对象是人体自身免疫系统，而不是肿瘤组织。根据治疗所用的制剂，免疫治疗可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。 1 分子治疗 分子治疗主要指免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，也就是大家常说的PD-1/PD-L1抗体，是当前最成熟的免疫治疗手段，FDA已批准多种免疫检查点抑制剂，国内也已经有8种药物上市。 免疫检查点是指在免疫细胞表面表达的可以增强/抑制免疫激活程度反应的一系列分子，对防止免疫系统攻击正常细胞、促进免疫系统攻击外来抗原/病原起到重要调节作用，免疫检查点的存在使得人体免疫反应总能保持在一定程度内，不至于过度活化，也不至于强度不够以致不足杀灭外来病原。免疫检查点按功能分为增强免疫反应的检查点和抑制免疫反应的检查点，可视为免疫系统的“油门”和“刹车”，针对增强免疫反应检查点的药物正处于临床阶段，尚未有上市药物，我们熟知的PD-1即属于抑制免疫反应的检查点，同类的检查点还有CTLA-4、TIM3、LAG-3等。 图1.T细胞表面免疫检查点（来源于参考文献1） PD-1是表达在T细胞（细胞免疫细胞）表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，存在两个配体PD-L1和PD-L2。一旦T细胞表面的PD-1和配体结合，会导致T细胞活性大大降低。在正常情况下，PD1通路在维持免疫稳态中发挥重要作用，PD-1配体在多种组织类型中广泛表达，包括造血细胞、上皮细胞、免疫细胞等，避免了T细胞对这些机体正常组织的杀伤作用。狡猾的肿瘤利用了这一通路，很多癌症都存在肿瘤细胞高表达PD-L1/L2的情况，使得T细胞不能发挥清除肿瘤细胞的作用，造成肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂由此应运而生，结合抑制剂的PD-1/PD-L1不再能和配体结合，使得PD-1/PD-L1通路的抑制T细胞活性的功能无法发挥，想通过高表达PD-L1来逃避免疫系统攻击的肿瘤细胞也就不能得逞。 图2 PD-1/L1抑制剂激活T细胞，图片来源4） 2 细胞治疗 细胞治疗，也称过继性细胞转移疗法（ACT），是近些年兴起的一种癌症治疗新技术，火热的CAR-T疗法就是细胞治疗。细胞疗法是指提取患者体内的免疫细胞在体外进行免疫激活培养或基因改造扩增后重新输回至患者体内，靶向携带特定抗原的肿瘤细胞，发挥杀伤肿瘤的作用，包括CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法、树状细胞疗法等。下面以CAR-T为例介绍细胞治疗。CAR-T是一种新型的肿瘤精准靶向细胞疗法，CAR-T的实施至少包含以下步骤：1）分离患者血液中的T细胞；2）改造T细胞：通过基因工程手段（如工具病毒感染等手段）改造T细胞的表面识别受体（TCR），使其能特异识别肿瘤细胞抗原，改造成功的T细胞即称为CAR-T；3）扩增CAR-T细胞：筛选改造成功的CAR-T细胞，并在合适的体外条件下大批量扩增；4）回输CAR-T：把扩增好的CAR-T细胞回输患者静脉，开始进行肿瘤治疗。 CAR-T设想虽好，但也存在严重的毒副作用，最主要的毒副作用是细胞因子释放综合征（CRS）。CRS产生的原因是由于大量的CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统过度激活，释放大量炎性因子，从而产生不良反应。当前CAR-T疗法已被美国FDA正式批准用于治疗淋巴瘤，靶点暂时只有CD19，其它新靶点的CAR-T药物也处在快速开发阶段。 图2 CAR-T实施流程（来源5） 3 免疫调节剂治疗 免疫调节剂分为免疫激活剂和免疫抑制剂，在临床抗肿瘤中应用较少。免疫激活剂主要用于免疫功能异常或免疫功能低下或有特定需求的人群，常见的免疫激活剂包括卡介苗、胸腺素等。免疫抑制剂能抑制机体的免疫功能，常用于自身免疫病的治疗以及防止移植排斥反应的发生。 免疫细胞是我们身体的守护神，正常情况下，能清除已经“叛变”的癌细胞，但有些时候癌细胞的“狡猾伪装”使得免疫细胞无法识别，也就会导致癌症发生。重新激活免疫细胞对癌细胞的杀伤作用，是免疫治疗的核心。随着科学家对人类免疫系统基础研究的深入，相信会有越来越多、越来越高效的免疫治疗手段问世，被寄予厚望的免疫治疗定不会让人们失望。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. CancerImmunotherapy Principles and Practice，H Lisa, – 2017 [2]. GardnerR , Wu D , Cherian S , et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotypeallows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy[J].Blood, […]