抗体偶联药

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 一句话总结：抗体偶联药物（简称为ADC类药物）已经成为继免疫治疗之后，最具希望的新兴癌症治疗手段，同样具备彻底治愈癌症的潜力。 “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 ADC类药物的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 随着DS-8201的惊艳亮相，这款机制全新、具备「治愈」潜力的药物给研究者们带来的启发是巨大的： 既然DS-8201的疗效如此优异，那么在它的基础上，我们再开发它的第二代药物，甚至是第三代药物，又会有怎样的表现？ 而我们今天要给大家介绍的ADC类抗癌药物BL-B01D1，就是这样一款ADC类药物。与针对HER2靶点的DS-8201不同，BL-B01D1选择了HER2的另外两个孪生兄弟——EGFR和HER3。 BL-B01D1是首创的，同时针对EGFR和HER3两个靶点的双特异性抗体ADC药物。一项精准的抗癌武器，同时有了两个瞄准的目标，势必让它对癌细胞的杀伤范围更广阔，也可能带来更加优异的抗癌效果。 我们先从癌细胞的致命弱点——HER突变家族说起。 HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。针对EGFR突变，目前已有从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过两年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1突变。而HER2突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，它在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，具备非常强大的抗癌潜力。其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说绝大多数肺癌患者都可能受益于这款药物。 而我们上文中提到的EGFR靶点和HER3靶点，正是ADC类药物BL-B01D1所瞄准的靶点。广谱抗癌，是BL-B01D1最大的特点，因此理论上来说，它能带给我们更广泛，同时也更优异的疗效。 临床试验初显曙光，BL-B01D1能否带来更多抗癌希望 作为首创的双靶点ADC类药物，BL-B01D1也受到了不少关注。在这个月月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它的数据进行了初步公布： 本次BL-B01D1更新结果的是一项I期临床研究。虽然仅是I期临床试验，但这项临床在中国共有12个中心参与，共纳入了195位实体瘤患者，包括EGFR突变和EGFR野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌等。 临床覆盖的人群广泛，也体现了BL-B01D1更广泛、更高效的抗癌特点。 临床设计将患者分为了不同的用药剂量组别。研究结果显示，各瘤种的总有效率（ORR）为45.3%，中位随访时间为4.1个月，后续仍会持续更新随访结果。 最重要的是：在本次临床研究中，EGFR突变的非小细胞肺癌患者约90%都接受过三代EGFR靶向药物的治疗，且在靶向药物失败后还接受了含铂类化疗。 用通俗的话来说，这部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者已经是「无药可用」的末线患者了。而BL-B01D1的临床结果显示：它可以很好的解决EGFR突变患者的耐药问题，针对这类「无药可用」的患者，它可以实现63.2%的客观缓解率。   此外，对于EGFR野生型患者，BL-B01D1可实现的的客观缓解率达44.9%，其中90%患者都是接受了PD-1加化疗失败后的病人。也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   EGFR靶向药物耐药一直是困扰肺癌患者最大的难题。而BL-B01D1展现的治疗潜力，无疑为这个难题的破解打开了一扇充满希望的大门。   突破历史，破解EGFR耐药难题！相信BL-B01D1这个重磅的ADC类抗癌药一定能造福更多肺癌患者，甚至其他类型的癌症患者。同时我们也希望ADC类药物能继续在癌症治疗中“狂飙”，真正达到攻克癌症的目的。   从目前的临床药物情况来看，我相信这一天并不遥远了。  

最近，新兴抗癌药ADC（抗体偶联类药物）药物真可谓“杀疯了”。 前有「神仙抗癌药」DS-8201近期终于上市，圆了中国患者苦等四年的“神药”梦。 后有新的ADC类药物接棒，U3-1042作为8201的“同门师兄弟”，同样在临床试验中取得了非凡成绩，更重要的是它可能对绝大多数肺癌患者都有效，更让我们添了一份期待。 详情参考：《横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」来了! 几乎所有肺癌患者均可受益, U3-1402能否延续前辈的神奇疗效》 最近，又有「神仙抗癌药」DS-8201的好消息传来： DS-8201的研发企业阿斯利康和第一三共宣布： 其抗体偶联药物（ADC）Enhertu（即DS-8201）的最新临床DESTINY-PanTumor02的2期临床数据已经取得了积极进展！ 该试验达成预定疗效终点——客观缓解率（ORR），且DS-8201在经大量前期治疗、带有HER2表达的实体瘤患者中，展现出了持续缓解的能力。 这段简短的通告完美的展示了DS-8201的两个重要特性：一个是对几乎“无药可用”的患者效果依然优异；另一个是针对HER2突变的肿瘤有着强大的抑制作用。  癌症患者“救命稻草”  在DS-8201一战成名的DESTINY-Breast01临床研究中，平均入组的HER2阳性乳腺癌患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 针对HER2突变肿瘤的强大抑制能力  目前，在全球范围内，“神仙抗癌药”DS-8201已经在不同地区获批上市了7种适应症：HER2突变型非小细胞肺癌、HER2低表达乳腺癌、胃食管交界处腺癌 、HER2阳性胃癌、胃癌、乳腺癌、HER2阳性乳腺癌，几乎已经涵盖了大部分中国高发的癌症类型。 而这一次的临床试验，DS-8201更是彻底，直接向HER2突变的实体瘤发起了挑战： 此次所公布的临床试验DESTINY-PanTumor02是一项全球性、多中心的开放标签2期临床试验，共有268例患者入组。 这些患者均为HER2表达阳性，涵盖胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和一些罕见肿瘤患者。试验的主要终点是经研究者评估确认的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。 数据显示，DS-8201达成了客观缓解率和缓解持续时间这两项疗效终点。 这就意味着，如临床试验继续顺利推进，DS-8201很有可能成为第二个“带条件的广谱抗癌药”（第一个为PD-1抑制剂获批针对MSI-H或dMMR的实体瘤）。 这对带有HER2突变的实体瘤患者们来说无疑是个巨大的好消息。 突破历史，迈入“治愈”的大门，我相信DS-8201这个“神仙抗癌药”的名头一定会随着它的临床进展，而惠及更多中国患者。 也希望能有更多类似这样的“神仙抗癌药”不断出现，为更多癌症患者带来希望。 关于DS-8201的更多信息，可以参考：《苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神》  

近几年来，ADC药物如雨后春笋一样冒了出来，T-DM1、DS-8201、戈沙妥珠单抗等ADC药物攻克一个又一个癌种，为癌症患者们不断带来新的希望。 最近，根据国家药监局上公布的信息，又有一种ADC药物即将在国内开展首次临床试验，正在招募患者，涉及胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多个癌种，它就是阿斯利康的AZD8205。 AZD8205 作为一种ADC药物，AZD8205也是由抗体和抗体上搭载的细胞毒性药物两部分组成的。它的抗体部分靶向的是B7-H4分子。这个靶点大家可能觉得看起来似乎有些熟悉，没错，它同家族的大哥B7-H1就是大名鼎鼎的PD-L1。 与PD-L1类似，B7-H4也是一个免疫抑制分子。研究表明，B7-H4不但可以让抗原特异性T细胞失能，还会抑制先天免疫细胞，双重抑制免疫[1]。 在正常组织中，B7-H4广泛存在于心、肝、肾、胰等许多组织中，但蛋白表达量都很低。而在肿瘤中，卵巢癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌等许多肿瘤则会依靠B7-H4维持免疫抑制微环境，大量表达B7-H4分子。这就使得B7-H4成为一个很好的抗癌靶点。 不同肿瘤中B7-H4的表达水平 在靶向B7-H4的抗体之上，AZD8205通过可裂解接头搭载了新型拓扑异构酶1抑制剂AZD’0132，不但可以直接杀伤B7-H4阳性的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，还可通过旁观者效应杀死周围B7-H4成阴性的癌细胞。 在小鼠的三阴性乳腺癌模型中，AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率，36%达到了完全缓解[2]。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中，AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。 AZD8205可杀死B7-H4阳性细胞和周围癌细胞 2022年，AZD8205的首个临床研究计划在ASCO年会上公布，研究采用单臂设计，不设对照组，所有患者都将接受AZD8205治疗。 目前，国内的患者招募计划已经开始，首批招募的癌种包括胆管癌、浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌，如有需要的患者可以扫描文末的二维码和咚咚联系。 参考文献： [1]. Wang J Y, Wang W P. B7-H4, a promising target for immunotherapy[J]. Cellular Immunology, 2020, 347: 104008. [2]. Kinneer K, Wortmann P, Cooper Z A, et al. Design and preclinical evaluation of a novel B7-H4–directed antibody–drug conjugate, AZD8205, alone and in […]

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。   参考文章：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？   一句话总结：这款划时代的抗癌药DS-8201是一种全新的抗癌药物疗法，叫做抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 简单来说，它的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 光说理论当然不够，这款「神仙抗癌药」的实战抗癌疗效也很惊艳：它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”，临床试验中也可以让6线治疗后，几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。（具体数据参考上文链接） “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 创造这款划时代药物的公司叫做「第一三共」，是一家来自日本的药企，堪称ADC抗癌药物领域的老大哥。 所谓“一招鲜，吃遍天”，在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药后，他们采用了完全相同的作用机制（临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子，本文就不做详述了）打造了一款全新的药物——U3-1402。 U3-1402和DS-8021这对“同门师兄弟”到底有些什么相似共通的特点，我们给大家一一讲解： HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变，我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 大家可能不熟悉的是，EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1（ErbB1）突变。 而HER2（ErbB2）突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中，约15%~20%的患者存在HER2突变，在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 也就是说，虽然DS-8201疗效拔群，但它更多帮助到的是乳腺癌患者，能惠及的肺癌患者相对较少。这也是很多肺癌患者“望药兴叹”的原因。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」U3-1402所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说几乎所有肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外，HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。因此，U3-1402可能会成为肺癌患者一个最重要的广谱抗癌药！ 高效、低毒，最重要的还是广谱，U3-1402完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力！ 抗癌亲兄弟，上阵父子兵，U3-1402的惊艳疗效 最近两天，这个备受关注的ADC药物U3-1402，在日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上公布了相关临床数据。 其中针对非小细胞肺癌的临床数据引来了不少关注：临床数据展现优异，让大家对这款新药寄予了巨大希望。   本次JSMO会议中，更新结果的是一项开放标签、全球多中心的一期临床试验。虽然仅是一期临床试验，但这项临床在亚洲、欧洲和北美共入组了264名患者，数据相对更接近真实的效果。   临床设计将患者分为了4组： 1 队列1为既往接受过一种及以上的EGFR靶向药物和一种及以上铂类化疗的，局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者； 2 队列2纳入了既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的不具备EGFR激活突变的鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者； 3 队列3纳入EGFR激活突变非小细胞肺癌患者，1:1分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC治疗（3a）和剂量递增HER3 ADC治疗（3b）； 4 队列4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型的非小细胞肺癌患者。   这4个分组，几乎囊括了所有类型的非小细胞肺癌患者，也完美契合了约83%的非小细胞肺癌患者都存在HER3表达的现状。   临床试验设计 本次公布的临床数据是队列3的数据，也是该队列的临床数据首次披露。 该队列共102为EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与，中位随访23个月。 值得一提的是，在这个队列中，平均入组患者为4线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而U3-1402彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）78.4%的奇迹。客观缓解率（ORR）为40.2%，其中包括了1例完全缓解（CR）、40例部分缓解（PR）、39例疾病稳定（SD）。 不仅有效率高，有效时间也很长，U3-1402治疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，最新中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存（OS）为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言，也算得上史无前例的数据。 在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中，疗效结果是一致的。   PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者，U3-1402同样表现不俗 除了U3-1402本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”，在既往公布的临床数据中，这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点：针对EGFR耐药患者，它同样有着不俗的疗效。 […]

说起肿瘤的治疗进展，前几年的关键词叫做“免疫治疗”，一个又一个PD-1抑制剂风起云涌。而近两年的关键词叫做“ADC”，DS-8201、戈沙妥珠单抗等“ADC神药”相继问世，隐隐要开启一个癌症治疗的“ADC时代”。 而今年的ESMO年会上，出现了一款集两家之长的药物——DS-7300。它作为一个ADC药物，靶向的靶点却是一个免疫信号分子——与PD-L1同族的B7-H3。 更关键的是，DS-7300的疗效十分出众，尤其是对于肺癌中最为棘手的小细胞肺癌，9位参与研究的患者有6人已被确认为部分缓解，还有一位部分缓解待确认，疾病控制率达到了77.8%[1]。 小细胞肺癌占全部肺癌10%~15%左右，恶性度高，进展迅速，而且治疗选择十分有限。自上世纪80年代末EP方案诞生以来，30多年没有新疗法问世。免疫治疗在小细胞肺癌中的表现也不算好，K药和O药的小细胞肺癌适应症在去年相继被FDA撤回，仅剩下度伐利尤单抗和T药维持颜面。 免疫治疗在小细胞肺癌中疗不佳，一个可能的原因是小细胞肺癌中PD-L1的表达率不高。研究显示，小细胞肺癌中只有7.3%的病例能检测到PD-L1蛋白，但有64.9%能检测到与PD-L1同族的B7-H3分子[2]。 与PD-L1类似，B7-H3也是一个免疫抑制分子，在包括小细胞肺癌在内的很多实体瘤中都有过表达，并与预后不良相关。B7-H3能否成为攻克小细胞肺癌的突破口呢？ 多种实体瘤中都存在B7-H3的过表达 DS-7300就是一个靶向B7-H3的ADC药物。本次ESMO年会上公布了DS-7300的一项多癌种研究的结果，其中也包括小细胞肺癌。 这一研究一共纳入了127位接受过多线治疗的晚期实体瘤患者，中位年龄67岁，男性占了110人。他们中位接受过5线先前治疗，算是十分难治的患者。到数据截止时，共有91位患者完成了疗效评估，30人缓解，缓解率33%。 最引人注意的就是研究中纳入的9位小细胞肺癌患者，有6人已被确认为部分缓解，还有1人部分缓解待确认，疾病控制率达到了77.8%。目前，已确认部分缓解的6位小细胞肺癌患者，中位缓解持续时间为4.4个月。 研究数据 此外，研究中的5位非小细胞肺癌患者有2人部分缓解，2人疾病稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为40%和80%；42位去势抵抗前列腺癌患者16人部分缓解，15人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为38%和73.8%。 安全性上，98%的患者都在治疗中出现了不良反应，最常见的不良反应包括恶心、输液相关反应和呕吐。 目前，DS-7300治疗小细胞肺癌更进一步的研究已经开始，期待这一药物能为小细胞肺癌患者带来更多选择。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/ds-7300-b7-h3-dxd-antibody-drug-conjugate-adc-shows-durable-antitumor-activity-in-advanced-solid-tumors-extended-follow-up-of-a-phase-i-ii-study [2]. Expression and clinical significance of PD-L1, B7-H3, B7-H4 and TILs in human small cell lung Cancer (SCLC)  

最近几年，有一类抗癌药风头正劲，甚至有取代PD-1免疫治疗，成为下一代抗癌明星的架势；这类抗癌药，就是抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。 这类一头是能精准靶向癌细胞的单抗、一头是火力生猛的剧毒化疗药物的“抗癌魔弹”，咚咚过往做过多次科普和报道，欢迎复习： ○ 新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药,正在突破众多癌症“禁区”！ ○  2020 WCLC: 全新疗法大放异彩, 高效低毒的抗体偶联药物成肺癌患者新选择   简单盘点最近几年最好的ADC类药物： 横扫千军的DS-8201：不管HER2是高表达还是低表达，不管HER2是扩增还是突变，不管是乳腺癌还是其他癌种，只要这个肿瘤和HER2信号通路异常活化沾边，那么DS-8201这个药物就有不俗的疗效； 尿路上皮癌中异军突起的Enfortumab Vedotin：在化疗不耐受、PD-1不敏感的难治性病人中依然可以取得高达52%的肿瘤明显退缩率； 稳扎稳打的IMMU-132：这个已经进入临床试验多年，在各大癌种里都有初步不俗数据的ADC老将，终于在过去的一两年来逐步取得了国际多中心3期临床试验的阳性数据，并且正式获得了可以延长三阴性乳腺癌患者总生存期的可喜结果，顺利上市…… PD-1免疫治疗红火了十来年，几乎绝大多数癌种里所向披靡、节节胜利，而ADC对于绝大多数病友而言还属于新生事物，那么是否可以将这两者强强联合，取得更好的疗效呢？ 有这种想法是很自然的事，科学家们也早就在四五年前启动了临床试验，近期纷纷汇报结果。比如，近日JCO杂志就公布了Enfortumab Vedotin联合PD-1抗体K药治疗铂类化疗不耐受的晚期尿路上皮癌的2期临床试验数据。 这项多中心2期临床试验，入组的是那些由于肾功能不全等原因无法耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，接受的是PD-1抗体K药200mg，3周一次联合Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg一次（每个疗程打2次，第一天和第八天打，3周为1个疗程）治疗。 45名患者入组接受治疗，最常见的3-4级不良反应是脂肪酶升高、皮疹和乏力，其中1人（2.2%）由于治疗的副作用没有及时控制而去世，总体而言不良反应还在可控的范围内。   治疗的疗效方面：   几乎所有的病人都出现了不同程度的肿瘤退缩，肿瘤明显退缩的概率（客观有效率）为72.3%，其中15.6%的患者全身肿瘤完全消失。起效的病人，疗效维持的中位时间达到了25.6个月，超过了2年。这是一项鼓舞人心的临床试验，疗效数据远超历史对照。   无独有偶，早在3年前，在原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤这种难治性淋巴瘤患者中，就已经报道过ADC药物联合PD-1抗体的数据。不过，那时候用的是O药，ADC药物选择是淋巴瘤患者中有效的Brentuximab Vedotin。 30名难治性晚期纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受了O药联合Brentuximab Vedotin治疗，客观有效率高达73%，其中37%的患者癌细胞完全消失——其中11人后续接受了干细胞移植治疗，有望获得长期生存、临床治愈。 ADC药物相当于靶向药联合了局部释放的化疗，PD-1抗体是免疫治疗，ADC联合PD-1，本质上就是靶向+免疫+局部释放的化疗，三者有机整合，强强联合，看好这样的抗癌新思路。 参考文献： [1]. Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 30;101200JCO2201643. [2]. Nivolumab Combined […]

最近，“神仙抗癌药”DS-8201再次刷屏，接连拿下两个新的重磅适应症：   8月5日，FDA批准DS-8201用于不可切除或转移性的HER2低表达乳腺癌，改写了乳腺癌的分类标准[1]。   8月11日，FDA又加速批准DS-8201用于HER2突变的非小细胞肺癌，成为首个用于肺癌的HER2靶向疗法[2]。 1 改写乳腺癌分类标准   HER2突变是乳腺癌中常见的一个基因突变，针对HER2也诞生了曲妥珠单抗等不少HER2靶向药。但这些靶向药都有一个缺点，只在HER2免疫组化评分为3+的高表达患者中有较好的疗效，但对评分为1+和2+的低表达患者疗效不佳。   实际上，在乳腺癌中，HER2高表达患者只占15%~20%，而其余以往被认为是HER2阴性的患者中，其实有63.2%都是HER2低表达。只是这些患者HER2表达较低，癌细胞可能对HER2信号也没那么依赖，无法从传统的HER2靶向治疗中获益。   DS-8201是一个抗体偶联药物，与传统HER2靶向药通过抑制HER2功能杀死癌细胞不同，它的杀伤作用主要依赖抗体上搭载的细胞毒性载荷，对癌细胞是否依赖HER2信号没那么敏感。   在今年ASCO上公布的DESTINY-Breast04试验中，DS-8201相比化疗，让HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月[4]。数据一经公布就在会场引起了经久不断的掌声。     此次获批正式让HER2低表达乳腺癌成为一个新的乳腺癌分类，也让更多的患者可以从HER2靶向治疗中获益，尤其是那些原本被认为是三阴乳腺癌的患者。   2 首个肺癌HER2靶向药物   HER2也是非小细胞肺癌中较为常见的一个突变，发生率在2%~4%左右[5,6]。与乳腺癌中不同，肺癌的HER2突变以20外显子的插入突变HER2YVMA为主，这也使得现有的HER2靶向疗法在肺癌中疗效不佳，无一获批[7]。   而DS-8201改变了这一切。在DESTINY-Lung01研究中，接受DS-8201治疗的91位HER2阳性非小细胞肺癌患者，1人完全缓解，49人部分缓解，共有84人的肿瘤缩小，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%[8]。     随后的DESTINY-Lung02研究中，DS-8201又在目前的52名HER2阳性肺癌患者中，取得了58%的客观缓解率和8.7个月的中位疗效持续时间。   FDA也因此加速批准了DS-8201用于接受过全身治疗的HER2阳性不可切除或转移性非小细胞肺癌，让它成为了首个用于肺癌的HER2靶向疗法。   目前，相关的III期临床研究正在进行之中，期待“神仙抗癌药”能再次给我们惊喜。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [3]. Waks A G, Winer E P. Breast cancer treatment: a review[J]. Jama, 2019, 321(3): 288-300. [4]. Modi […]

今年4月，阿斯利康和第一三共宣布联合研发的抗体偶联药物DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功，首次让HER2低表达患者也能在HER2靶向疗法中获益（「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展, HER2低表达乳腺癌患者也可获益！）。   在刚刚结束的ASCO年会上，这一研究的数据终于得到公布[1]。相比于医生选择的化疗，DS-8201让接受过先前治疗的HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月。患者疾病进展风险和死亡风险分别降低了49%和36%。   这一结果在ASCO年会上公布后，与会人员纷纷起立鼓掌，甚至欢呼。因为这一研究将直接改写乳腺癌的分型和治疗标准。该研究也同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。    HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点，全部乳腺癌患者中，大约15%属于HER2阳性[3]，可以使用曲妥珠单抗等HER2靶向疗法。而另外85%的HER2阴性患者，也并非完全没有HER2表达。   按照当前的乳腺癌分型标准，只有免疫组化评分达到3+的患者才被视为HER2阳性，而HER2阴性患者中其实有大约60%是免疫组化评分为1+或2+的低表达患者[4]。只是由于HER2表达量较低，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向药物疗效欠佳[5,6]，这些患者只能被当做HER2阴性，接受内分泌治疗或化疗。   HER2阴性患者中，有60%左右具有低水平HER2表达   抗体偶联药物DS-8201的诞生，给HER2低表达患者带来了新的希望。它虽然也依靠HER2来靶向癌细胞，但对癌细胞的杀伤主要是靠其上搭载的细胞毒性药物，对HER2的依赖较少。DESTINY-Breast04研究就评估了DS-8201治疗HER2低表达患者的效果。   这一研究一共纳入了557名接受过多线治疗的HER2低表达乳腺癌患者，其中88.7%的激素受体为阳性，11.3%的激素受体也是阴性。这些患者按2:1分配，373人接受DS-8201治疗，184人接受医生选择的治疗，包括卡培他滨、艾日布林、吉他西滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇。   在全体患者中，DS-8201组和医生选择治疗组患者的客观缓解率分别为52.3%和16.3%，中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月，中位总生存期分别为23.4个月和16.8个月。相比于医生选择的治疗，DS-8201让HER2低表达乳腺癌患者疾病进展的风险降低了50%，死亡风险降低了36%。   DS-8201组患者的无进展生存期显著长于医生选择治疗组   在激素受体阳性患者中，DS-8201组和医生选择治疗组患者的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月，疾病进展风险也降低了49%。而且无论患者的HER2表达是1+还是2+，先前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，都有相似的中位无进展生存期。   论文作者，MSKCC的Shanu Modi评论说：“很多人，包括很多患者，以前不会听说过HER2低表达乳腺癌。现在我们终于有了一种HER2靶向药物，首次可以靶向低水平的HER2表达。这实际上有助于重新定义HER2低表达乳腺癌，让她们首次成为可靶向的患者。” 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203690 [3]. Schalper K A, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast […]

“神仙抗癌药”DS-8201（T-DXd），经常关注咚咚的癌友应该都不会陌生。作为一个靶向HER2的ADC“神药”，DS-8201已经在多种HER2阳性肿瘤中取得了很好的成绩。在即将召开的ASCO 2022年会上，DS-8201又会带来哪些新的成果呢？   1 进军HER2低表达乳腺癌 本次ASCO年会上，DS-8201最重磅的成果当属治疗HER2低表达乳腺癌的III期临床试验DESTINY-Breast04了[1]。 HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点，曲妥珠单抗等HER2靶向药极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。包括我们今天的主角DS-8201，也是以曲妥珠单抗为基础研发的。 不过曲妥珠单抗等传统的HER2靶向治疗方法，需要HER2的免疫组化表达评分达到3+，评分为1+和2+的HER2低表达患者只能当做HER2阴性，使用化疗等其它治疗手段。据统计，在以往被判断为HER2阴性的乳腺癌患者中，其实63.2%都是HER2低表达，DESTINY-Breast04试验的成功无疑会让他们多一个更好的治疗选择。 目前，作为本次ASCO年后最为重磅的研究之一，DESTINY-Breast04的具体数据仍处于保密之中，将于演讲当天公布，我们也将持续追踪报道。 2 全面战胜T-DM1 T-DM1是第一个HER2靶向的ADC药物，论资排辈的话算得上是DS-8201的“老大哥”。它俩谁的疗效更好呢？DESTINY-Breast03试验就让这两种ADC药物做了一次头对头的PK。 这一试验的疗效结果已经在去年的ESMO大会上公布，DS-8201相比T-DM1让患者病情进展的风险降低了72%。而本次ASCO年会将更新这一试验的安全性数据[2]。 数据截止时，45.1%的DS-8201组患者和14.9%的T-DM1组患者仍在接受治疗，DS-8201的中位治疗持续时间达到了16.1个月，远高于T-DM1的6.9个月。 总体上来说，DS-8201和T-DM1的不良反应和严重不良发育发生率相似，但DS-8201的不良反应发生的更晚一些。DS-8201组中，造成停药和减药的不良反应分别发生在中位224天和96天后，而在T-DM1组中位147天和19天。 3 进军胆管癌 胆管癌是一种恶性程度很高的癌症，患者的治疗选择十分有限。在胆管癌中，HER2的阳性率在5%~20%左右，让HER2靶向疗法成为治疗胆管癌的一个潜在选择。 HERB试验[3]一共纳入了30位对吉他西滨耐药或不耐受的晚期胆管癌患者，其中22人为HER2阳性，8人为HER2低表达。 22名HER2阳性患者中，DS-8201治疗后有2人完全缓解，6人部分缓解，客观缓解率36.4%，疾病控制率81.8%，中位无进展生存期和中位总生存期分别达到4.4个月和7.1个月。 而在HER2低表达患者中，DS-8201也获得了12.5%的客观缓解率、75.0%的疾病控制率、4.2个月的中位无进展生存期和8.9个月的中位总生存期。 除了这三项研究之外，ASCO年会上还公布了DS-8201接下来要进行的几项研究，包括： 单药用于HER2阳性胃和胃食管交界癌新辅助治疗的II期研究EPOC2003[4]； 单药或与阿纳托唑用于早期HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的II期研究TRIO-US B-12 TALENT[5]； 与小分子HER2抑制剂Tucatinib联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌的II期研究HER2CLIMB-04[6]； 用于HER2 19或20外显子突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究DESTINY-Lung04[7]。   期待这些研究能在将来给我们带来更大的惊喜。     参考文献： [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/206935 [3].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208021 [4].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213359 [5].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213182 [6].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213453 [7].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213082  

它又来了！被我们冠以「神仙抗癌药」的DS-8201再次宣布临床信息：用于肺癌的三期临床试验来了。 对于这个在2021年反复刷屏的年度「网红药物」，我们一直对它抱以最大的期待：在它治疗的肺癌、乳腺癌等癌症的过程中，DS-8201当之无愧的属于疗效最优的“金字塔尖”抗癌药物之一，帮助患者们突破疗效历史，迈入治愈的大门。 如今，这款被我们冠以「神仙抗癌药」的神奇药物要朝着更高的目标冲刺了。近日，第一三共官方网站日前宣布，抗体偶联药物Enhertu（即DS-8201）治疗HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床完成首例受试者入组，将向肺癌的一线治疗发起冲击！ 它到底有着怎样神奇的疗效，被我们冠以「神仙抗癌药」的称呼？我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 1 用药两个月 让濒危患者「起死回生」？ 2019年，Twitter上就有一张“爆红”的癌症治疗图在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。 这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 2 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 单个病例并不能说明问题，随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩： DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： ● 客观缓解率（ORR）为61.4%； ● 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ● 疾病控制率（DCR）为97.3%； ● 中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%，初步的中位生存期为24.6个月。 DS-8201的这项数据完全可以用“史无前例”来形容：此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到“山穷水尽”的边缘了。 按照传统的经验，这个时候再来使用抗肿瘤药物，有效的概率微乎其微。而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%，接近100%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 3 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试，那么它在肺癌患者中的疗效，进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后，研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者（HER2表达阳性）进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下：91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中，DS-8201能取得如此优异成绩，也是实属令人惊喜的。 而如今，这款「神仙抗癌药」即将开启肺癌患者的三期临床试验，取得的临床疗效让人期待。 4 不仅是乳腺癌及肺癌 「神仙抗癌药」在其它领域都有斩获！ Ⅰ 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。2021年的ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 Ⅱ 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 […]

在今年的ESMO大会上，阿斯利康和第一三共公布了DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）的最新临床数据，在非小细胞肺癌、子宫癌肉瘤等多个癌种中都取得了很好的成绩，还在乳腺癌头对头的battle中赢了前辈T-DM1。 此前，DS-8201已被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌。 1 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。此次ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究[1]。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 2 攻克肺癌，92%患者病情被控制 除了乳腺癌，DS-8201所靶向的靶点HER2在很多其它癌种中也有存在。比如说非小细胞肺癌中，大约就有1%呈HER2阳性。 在最新的临床试验中，研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下，91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 这一结果同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 3 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中[3]，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 在22名2+和3+的患者中，12人在治疗后缓解，客观缓解率55%。10人病情稳定，无人进展，疾病控制率100%。 在10名1+的患者中，7人部分缓解，客观缓解率70%。3人病情稳定，同样无人进展，疾病控制率100%。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-vs-trastuzumab-emtansine-t-dm1-in-patients-pts-with-her2-metastatic-breast-cancer-mbc-results-of-the-randomi [2]. Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/efficacy-and-safety-of-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-expressing-uterine-carcinosarcoma-statice-trial-ncch1615-a-multicenter-phase-ii-clinical  

忽如一夜春风来，千树万树梨花开！ 抗癌神仙药DS-8201刚在HER2肺癌患者病例中惊艳亮相，紧接着又在HER2阳性乳腺癌的舞台上绽放异彩，详情见咚咚报道： ○ 用药两个月, 他全身的转移肿瘤完全消失了: 什么样的“神仙”抗癌药有此奇效？ ○ “神仙抗癌药”再显威名: 针对几乎“无药可用”患者, 有效率超60% 惊喜不间断。 2021年1月15号，美国FDA官网传来DS-8201被正式批准用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者的消息。 这意味着，这款神仙药成为了第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。 1 HER2阳性胃癌靶向治疗道阻且长 DS-8201先下一城 纵观胃癌近10年里的靶向治疗探索之路，研究不少，成功率却不高，尤其是针对HER2靶点的药物。 比如，我们熟知的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和T-DM1等药物，在HER2阳性乳腺癌患者中被批准使用了，但在HER2阳性胃癌患者中，只有曲妥珠单抗的治疗效果不错，其他药物都没能很好地改善HER2阳性胃癌患者的预后情况。 不过，科学家对HER2阳性胃癌治疗的探索并未因此而停止。随着ADC药物的持续改进，DS-8201率先在胃癌中下了一城。 代号为DESTINY-Gastric01的Ⅱ期临床试验结果显示，DS-8201能显著改善HER2阳性胃癌患者的ORR和OS。因而，DS-8201在2020年5月，获得FDA突破性疗法称号。此次，美国FDA批准了DS-8201在HER2阳性胃癌患者中的适应症，也是基于这项Ⅱ期临床的出色结果。 ① 临床设计: 这是一项多中心随机临床试验，纳入了188例HER2阳性胃癌患者，以2：1进行随机分配。这些患者先前至少接受过两种治疗方式并出现进展。包括含铂类化疗或者是曲妥珠单抗等。 试验组患者每3周给予患者静脉注射6.4mg/kg的DS-8201，对照组患者由医生选择伊立替康或紫杉醇单药治疗。 ② 临床结果: ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的OS，12.5个月 vs 8.4个月； ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的ORR，40.5％ vs 11.3%； ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的中位PFS，5.6个月 vs 3.5个月； ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的中位DOR，11.3个月 vs 3.9个月。 ③ 安全性: 其最常见的（≥20％）不良反应包括实验室异常是贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症，恶心，食欲下降，天冬氨酸转氨酶升高，疲劳，血液碱性磷酸酶升高，丙氨酸转氨酶升高，腹泻，低血钾，呕吐，便秘，血液胆红素升高，发热和脱发。 胃癌患者的推荐使用剂量是6.4mg/kg，每3周（21天）静脉注射一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性作用。 另外，处方信息中，有一个带框警告，提醒存在间质性肺疾病和胚胎-胎儿毒性的风险。 2 “神仙药”不止于胃癌 各癌种均有不俗表现 […]