今年4月，阿斯利康和第一三共宣布联合研发的抗体偶联药物DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功，首次让HER2低表达患者也能在HER2靶向疗法中获益（「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展, HER2低表达乳腺癌患者也可获益！）。
在刚刚结束的ASCO年会上，这一研究的数据终于得到公布[1]。相比于医生选择的化疗，DS-8201让接受过先前治疗的HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月。患者疾病进展风险和死亡风险分别降低了49%和36%。
这一结果在ASCO年会上公布后，与会人员纷纷起立鼓掌，甚至欢呼。因为这一研究将直接改写乳腺癌的分型和治疗标准。该研究也同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。
HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点，全部乳腺癌患者中，大约15%属于HER2阳性[3]，可以使用曲妥珠单抗等HER2靶向疗法。而另外85%的HER2阴性患者，也并非完全没有HER2表达。
按照当前的乳腺癌分型标准，只有免疫组化评分达到3+的患者才被视为HER2阳性，而HER2阴性患者中其实有大约60%是免疫组化评分为1+或2+的低表达患者[4]。只是由于HER2表达量较低，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向药物疗效欠佳[5,6]，这些患者只能被当做HER2阴性，接受内分泌治疗或化疗。
HER2阴性患者中，有60%左右具有低水平HER2表达
抗体偶联药物DS-8201的诞生，给HER2低表达患者带来了新的希望。它虽然也依靠HER2来靶向癌细胞，但对癌细胞的杀伤主要是靠其上搭载的细胞毒性药物，对HER2的依赖较少。DESTINY-Breast04研究就评估了DS-8201治疗HER2低表达患者的效果。
这一研究一共纳入了557名接受过多线治疗的HER2低表达乳腺癌患者，其中88.7%的激素受体为阳性，11.3%的激素受体也是阴性。这些患者按2:1分配，373人接受DS-8201治疗，184人接受医生选择的治疗，包括卡培他滨、艾日布林、吉他西滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇。
在全体患者中，DS-8201组和医生选择治疗组患者的客观缓解率分别为52.3%和16.3%，中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月，中位总生存期分别为23.4个月和16.8个月。相比于医生选择的治疗，DS-8201让HER2低表达乳腺癌患者疾病进展的风险降低了50%，死亡风险降低了36%。
DS-8201组患者的无进展生存期显著长于医生选择治疗组
在激素受体阳性患者中，DS-8201组和医生选择治疗组患者的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月，疾病进展风险也降低了49%。而且无论患者的HER2表达是1+还是2+，先前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，都有相似的中位无进展生存期。
论文作者，MSKCC的Shanu Modi评论说：“很多人，包括很多患者，以前不会听说过HER2低表达乳腺癌。现在我们终于有了一种HER2靶向药物，首次可以靶向低水平的HER2表达。这实际上有助于重新定义HER2低表达乳腺癌，让她们首次成为可靶向的患者。”
[1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021
[2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203690
[3]. Schalper K A, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria[J]. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2014, 138(2): 213-219.
[4]. Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer, 2021, 7(1): 1-13.
[5]. Fehrenbacher L, Cecchini R S, Geyer C E, et al. Abstract GS1-02: NSABP B-47 (NRG oncology): Phase III randomized trial comparing adjuvant chemotherapy with adriamycin (A) and cyclophosphamide (C)→ weekly paclitaxel (WP), or docetaxel (T) and C with or without a year of trastuzumab (H) in women with node-positive or high-risk node-negative invasive breast cancer (IBC) expressing HER2 staining intensity of IHC 1+ or 2+ with negative FISH (HER2-Low IBC)[J]. 2018.
[6]. Gianni L, Lladó A, Bianchi G, et al. Open-label, phase II, multicenter, randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of pertuzumab, a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer[J]. Journal of clinical Oncology, 2010, 28(7): 1131.
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